血管瘤外用藥物治療的研究進展

血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的先天性良性血管腫瘤，好發于女性，男女發病比例約為1：3～1：4。血管瘤在新生兒中的發病率為2%～3%，1歲以下兒童的發病率約為10%，而早產兒或低體重新生兒的發病率可高達22%～30%。血管瘤可發生于全身各處，如：皮膚、肌肉、骨以及腦、肝、心臟等臟器，其中發生于頭頸部（60%）最多，其次是軀干（25%）和四肢（15%）。大多數血管瘤能夠自行消退，病程可分為增殖期、消退期和消退完成期。一般1 歲以內為增殖期，有時會延長到出生后18個月內，隨后逐漸過渡至消退期。盡管85%～90%的IH在7～10歲時可自然消退，但一些嚴重的血管瘤會永久存在，甚至會影響到嬰兒的呼吸和視力及壓迫相鄰的重要器官。因此，部分血管瘤需要治療以加速其縮小的進程[1]。

目前，血管瘤的增殖及消退機制尚未完全明確，治療上也無根治方法。根據血管瘤的部位、大小、范圍、深度（淺表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影響以及對患兒的心理影響等不同因素，其治療方法的選擇也不相同。較小、處于穩定期或消退期的血管瘤可以采用等待觀察；淺表血管瘤可采用局部外用軟膏、激光、激光+激素治療；深部血管瘤可采用類固醇激素、平陽霉素瘤內注射治療；多發性、重癥或生長迅速的血管瘤首選口服激素或普萘洛爾治療，治療無效時亦可采用干擾素皮下注射治療；早期血管瘤的首選治療方案一般不推薦手術治療。但是以上治療效果不一，且全身用藥副反應大，給患兒及患兒家屬心理、生理和經濟上帶來極大的負擔。近年來，局部藥物外用治療血管瘤取得較滿意的效果，且用藥方便并盡可能避免全身副反應。本文就目前血管瘤的局部外用藥物治療現狀及結合近年來的文獻做一綜述。

1 咪喹莫特

咪喹莫特（ imiquimod）為全新的非核苷類異環胺類化合物，化學名1-（2-甲基丙基）-4-氨基-1 H-咪喹并[4，5-C]喹啉。5%咪喹莫特乳膏是1997年美國FDA 批準上市，作為新型外用免疫調節劑，咪喹莫特治療尖銳濕疣效果好、安全、復發率低。咪喹莫特還可用于抗皰疹病毒和治療某些皮膚腫瘤，且適應證正在不斷擴大。臨床用于治療嬰幼兒血管瘤，目前也取得了一定療效。Martinez[2]和美國學者Hazen等[3]最早開始應用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤。從目前少量的臨床應用報道來看，對中、小型表淺、混合性血管瘤應用咪喹莫特治療有一定療效。應用咪喹莫特治療79例嬰幼兒血管瘤患者，用法為3～7次/周，療程為12～17周。在治療前、治療中及治療后應用皮損面積、顏色、體積、深度變化等來評價治療效果。79例患者，痊愈19例，好轉46例，顯效10例，無效3例，復發1例。其主要優點是用藥方便、可控，且無全身不良反應、血藥濃度低。局部副反應有紅斑、瘙癢、脫皮、局部皮膚紋理改變等，輕微可耐受，部分副反應，如：糜爛、結痂、潰瘍、瘢痕或為局部治療過度引起[4-7]。外用咪喹莫特后，在用藥局部可誘導炎癥反應和多種細胞因子產生，包括IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12、GM-CSF、MCP-1α（單核細胞趨化蛋白-1α）、MCP-1β等。其中IFN-α可促進血管瘤消退，IL-12具有抑制腫瘤以及抗血管生成作用，可能在咪喹莫特誘導血管瘤消退過程中發揮重要作用[4]。

2 鈣調磷酸酶抑制劑

他可莫司（taerolimus，FK506）/吡美莫司（Pimecrolimus），是器官移植領域常用的免疫抑制藥物，近年來也被用于治療嬰兒皮膚血管瘤。通過與細胞內免疫嗜素FK結合蛋白（FKBP）結合而抑制Th細胞釋放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表達，抑制內皮細胞增殖，有助損傷退化。在此過程中，Ca2+-CaN-NF-AT信號通路啟動血管發育及后期血管與周圍組織之間的交聯[8]，可能是鈣調磷酸酶抑制劑誘導血管瘤消退過程中發揮重要作用。Lazaridou 等[9]應用0.03%他克莫司或1%吡美莫司局部外用治療局部類固醇治療無效的6例表淺IH患者，其中男3例，女3例。治療方法為第1個月連續外用他克莫司或吡美莫司2次/天，以后每月連續2周用藥、2周停藥間斷進行，且連續用藥不能>6周，直至治療完成，以免引起系統和局部副反應。在治療前、治療中及治療后應用皮損大小、顏色、皮損體積變化來評價治療效果。療效分級包括基本痊愈（腫瘤消退大于80%）、顯效（腫瘤消退50%～80%）、好轉（腫瘤消退20%～50%）以及無效（腫瘤消退低于20%）。6例患者中，接受0.03%他克莫司治療的4例患者中好轉2例，顯效1例，無效1例；接受1%吡美莫司治療的2例患者中，好轉1例，顯效1例。所有患者在治療過程中未見出血、過敏反應等并發癥。

3 外用糖皮質激素

口服激素治療一直是治療重癥血管瘤的一線藥物。目前，臨床上治療血管瘤的最常用方法為激素療法，比如：使用潑尼松，兒童若長期使用腎上腺皮質激素，不良反應多且重，嚴重影響患者的生活質量，甚至生命周期，其不良反應主要有血糖升高，水鈉潴留，骨質疏松、感染以及不利于嬰兒生長等[10]。近年來，不少學者研究發現糖皮質激素軟膏局部外用治療嬰幼兒血管瘤有效，尤其適用于顏面淺表、小型血管瘤的治療。Pandey[11]外用糖皮質激素軟膏治療45例表淺血管瘤，藥物用法為每日涂擦患處2次，直至皮損治愈，有效率86.5%（39例），消退率50%（23例），好轉率36.5%（16例）。其主要優點是相比局部注射用藥不良反應少、疼痛癥狀輕、方便、可控，無明顯局部刺激性。個別病例的局部副作用有輕微癢、皮膚刺激性。

4 β-受體阻滯劑

Léauét-Labrèze[12]發現普萘洛爾（心得安）可以有效控制重癥血管瘤的增殖，并促進其消退。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，主要用于治療心律失常、心絞痛及高血壓?？诜蛰谅鍫栔委熢錾谘芰霭踩行?，不良反應遠低于激素，目前是治療重癥血管瘤的一線推薦藥物。心得安對于治療各型、各期、各年齡段的血管瘤均有效，但臨床口服治療不便之處有療程必須足夠，一般需服藥6個月以上，即持續到血管瘤進入自然消退期（1歲以上）。停藥后易反彈，尤其在深部（皮下）血管瘤更加明顯，應該繼續服藥，直到血管瘤穩定和消退完成。β受體阻滯劑系統治療IH的副作用主要有心動過緩、低血壓、低血糖、支氣管痙攣、電解質失調、影響睡眠、胃腸道不適等。因此，口服治療療程長，副作用較大，限制了其臨床應用。Christine Léauté-Labrèze認為普萘洛爾治療小兒血管瘤可能的機制為：①引起血管收縮，致使瘤體局部顏色變暗，質地變軟；②通過抑制成纖維細胞生長因子（bFGF）和血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而促進瘤體消退；③加速瘤體增生內皮細胞的凋亡。但確切治療機制尚須進一步研究。有學者[13]發現1%普萘洛爾軟膏治療IH有效，用藥方法為2次/日局部外用，直至皮損治愈。45例IH患者中59%（27例）退化效果明顯、6例停止生長、15%（8例）無效。局部外用治療可避免口服給藥的系統副作用，但透皮吸收量少，難以達到理想的治療效果。

馬來酸噻嗎洛爾也是一種非選擇性β腎上腺能受體阻滯劑，其作用強度為普萘洛爾的8倍。 Khunger等[14]使用0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療一例18月大的PHACES綜合癥患者。PHACES綜合征是指患者具有顱后窩畸形（posterior fossa malformations，P）、血管瘤（hemangioma，H）、動脈異常（arteria anormalies，A）、主動脈狹窄和（或）心臟缺損（coarctation of the aorta and/or cardiac defects，C）、眼部異常（eye abnormalities，E） 及胸骨裂隙（sternal defects ，S）。治療方法為2次/日，10滴/次，3天后發現眼部紅斑消退，1周后皮損變平，減小50%，眼部可睜開且畸形的耳朵也有改善、8周后癥狀完全消失，12周后停藥，停藥1個月后病變沒有復發。用藥4周后唯一的局部副反應為局部皮膚瘙癢，未見系統副反應。Chakkittakandiyil 等[15]進行的一項對0.5%或0.1%噻嗎洛爾凝膠，2次/日局部外用治療表淺、混合血管瘤的多中心研究， 73例患者中，應用0.5%噻嗎洛爾62例，0.1%噻嗎洛爾11例。平均年齡4.27月，平均治療時間3.4月。72例效果顯著（皮損體積、顏色消退明顯）。Oranje 等[16]用0.5%噻嗎洛爾凝膠治療20例IH患者，局部外用3～4次/日，治療1～4個月，17例淺部IH效果顯著，表現增殖期的IH生長變慢，消退期IH消退加快，但3例深部IH治療無效。提示噻嗎洛爾作為非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑對于局部治療嬰兒血管瘤，特別是表淺的血管瘤是安全、有效的，且無系統副反應。

目前，國內外仍沒有一種外用藥物能根治各種類型的血管瘤，特別是深部血管瘤尚缺乏有效的外用治療藥物，而IH主要存在真皮及皮下，且IH的厚度在5mm以下，普通劑型的藥物無法滲透到瘤體中心，這也是目前局部用藥的療效遠遠不及系統用藥的主要原因，故需要藥物可以達到足夠深度，才能發揮作用。因此，迫切需要開發透皮吸收性強、靶向性好，更加安全有效的外用血管瘤治療藥物。

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