新型神經調節肽在心血管疾病的研究進展

[摘要] 近年來新型神經調節肽BNP/NT-proBNP和Copeptin在心血管領域的應用，為臨床醫生提供了更為快速準確的手段，以及早了解心臟功能，對不同類型冠心病進行危險分層，從而做到早期干預、及時治療，最大限度的降低心血管疾病的發病率和死亡率，并可對冠心病的疾病變化進行隨訪監測，評估其預后。本文就其生物學特性、與心力衰竭及冠心病的研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 腦鈉肽；腦鈉肽前體；和肽素；心力衰竭；冠心病

[中圖分類號] R54 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）01-57-03

人體的心血管系統不僅是一個泵系統，還是一個內分泌系統。它受到很多種神經和體液因子的調節，從而維持著平衡狀態。特別是神經調節肽類，它們在體內的細微變化可以是某種疾病的“預報器”，也可以是疾病進展的“監測儀”。近年來，腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）/腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）及和肽素（C-terminal portion of pro-vasopressin，Copeptin）作為心血管疾病新型神經調節肽的研究逐步深入，目前認為它們對心臟疾病的診斷、預后等均具有重要價值和臨床意義。本文就BNP/NT-proBNP和Copeptin在心血管疾病研究領域中的臨床價值進行綜述。

1 BNP/NT-proBNP的生物學特性

自1988年日本學者在豬腦中分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽或鈉尿肽（BNP）以來，醫學界對它的研究就從未停止過。鈉尿肽（Natriuretic peptide，NP）包括A型鈉尿肽（ANP）、B型鈉尿肽（BNP）、C型鈉尿肽（CNP）等，是一組由心臟分泌的內源性肽家族，具有利鈉、利尿作用，又稱利鈉多肽或心鈉素。BNP是具有生理活性的含有32個氨基酸的C端多肽，是由含有108個氨基酸的前BNP（proBNP）分泌入血后經內切酶furin降解而來，與此同時，proBNP降解出含有76個氨基酸的無活性代謝產物NT-proBNP，BNP和NT-proBNP以1︰1的比例通過冠狀靜脈竇釋放進入入血循環。NT-proBNP是直鏈結構且分子鏈較長，腎小球濾過是其清除的唯一途徑，由于清除較慢，故其檢測水平受腎功能的影響較大。NT-proBNP的半衰期為120 min，而BNP的體內半衰期僅為22 min，其血漿濃度約為BNP的15～20倍。NT-proBNP與BNP雖同屬利鈉肽家族，有著相同的生物學來源，但生物學效應和臨床意義不完全相同。NT-proBNP受體位改變、日常活動及藥物影響很小，半衰期長，反映體內鈉尿肽的真實水平，故更有利于臨床檢驗。近年來，NT-proBNP作為臨床診斷的輔助檢測項目越來越得到國內外臨床和實驗室的廣泛重視。NT-proBNP的檢測數據與NYHA分級具有對應的關系，但各級別間的區分數值并不明顯。女性血漿中的NT-proBNP濃度要比男性的高，且隨著年齡的增長血漿中濃度會明顯升高。

2 BNP/NT-proBNP與心力衰竭的研究

目前的研究普遍認為BNP/NT-proBNP是心功能紊亂最敏感和最特異的指標，可以作為心力衰竭診斷和預后的檢測標記物。在鑒別是否是心力衰竭引起的急性呼吸困難方面，NT-proBNP有著診斷的最佳截點（按年齡分層），當小于50歲時，最佳截點是450 pg/mL，當年齡在50～75歲時，最佳截點是900 pg/mL；而300 pg/mL可以認為是非年齡依賴的排除截點。對療效的評估上，認為治療后NT-proBNP下降30%以上，考慮預后較好。若無治療前數據，則<4 000 pg/mL是預后改善的指標。對慢性心力衰竭，認為診斷截點：NT-proBNP>2 000 pg/mL十分可能；排除截點：NT-proBNP<400 pg/mL可能性甚小，而治療監測情況尚無定論[1]。

3 NT-proBNP與冠心病的研究

對冠心病患者來說，血漿NT-proBNP對心功能不全的評估價值已經得到肯定。研究表明，心肌缺血和壞死同樣引起血漿NT-proBNP水平升高，且與冠狀動脈病變的嚴重程度、心梗面積及心功能相關[2]。Asada等[3]研究發現，多巴胺誘發患者心肌缺血后血漿NT-proBNP水平明顯升高。冠心病患者心絞痛發作早期，血漿NT-proBNP水平即已升高。心肌缺血所致的缺氧亦可引起NT-proBNP水平的升高。均表明缺血是血漿NT-proBNP水平釋放的啟動因子。血漿NT-proBNP水平增高的程度與梗死面積呈正相關，病變支數越多，心肌缺血越嚴重，血漿NT-proBNP水平也越高。因此，血漿NT-proBNP水平將有助于冠心病患者的危險分層，一定程度上指導臨床醫生選擇合適的治療方案及手術時機。

4 Copeptin的生物學特性

精氨酸加壓素（AVP）是1895年首次發現，1898年Howen命名，后因研究發現其主要生理作用是抗利尿，故又被稱為抗利尿激素（ADH）。它通過其受體V1a、V1b和V2的介導可促進具有收縮血管、升壓、抗利尿及參與應激反應等調節作用，但因其血漿半衰期僅有10～30 min，循環中90%以上的AVP與血小板結合，儲存在-20℃也很不穩定，并且相對分子量小，檢測較困難，因此臨床不做常規檢測。研究表明，加壓素原包括三個部分的活性片段，AVP、Copeptin和神經垂體素運載蛋白Ⅱ（Neurophysin Ⅱ）。Copeptin是1972年Holwerda首次發現的精氨酸加壓素原C末端的一部分，含39個氨基酸糖肽，與AVP由神經垂體等摩爾釋放于血液，分子量約為5000。Morgenthalerdr等[4]對359名健康個體檢測Copeptin，其中97.5%的個體都可以測得，平均值為4.2 pmol/L（范圍在1～13.8 pmol/L，95%可信區間在4.0～4.4 pmol/L），男性高于女性，與年齡無顯著相關性，但隨著不同個體的生理條件有一定波動，如禁食時會上升至正常值高限，大量飲水后則下降至正常低限。總之，Copeptin具有體內穩定、便于檢測的優勢，可以作為AVP參與心血管神經體液調節的間接指標，故受到廣泛關注。Copeptin通過放射免疫測定法可簡便迅速測得，敏感度高，最低檢測范圍是1.7 pmol/L，3 h左右即可測得結果，體外穩定性好，所需標本量少，僅需50 μL的血清或血漿，而AVP的檢測需1 mL以上的血漿，且室溫下Copeptin在血清或血漿中的穩定性可達7 d以上，EDTA、肝素、枸櫞酸的血漿中保存于4℃下達14 d。Copeptin的功能目前研究多認為它在AVP的成熟、轉運及細胞內加工等方面起作用。有研究表明，Copeptin可校正AVP前體的錯誤結構，輔助錯誤折疊的單體重新折疊，以保證其穩定的生物學效應（Barat等，2004）。

5 Copeptin與心力衰竭的關系

當神經內分泌持續激活時，升高的神經調節肽對心肌會造成很大損傷，使心肌細胞肥厚、啟動凋亡程序，發生心肌纖維化及心室重構。Gegenhuber等[5]對137例急性心衰患者進行1年的隨訪，認為Copeptin和BNP在心衰患者預后判斷方面有相似之處。Neuhold等[6]觀察了789例心功能由Ⅰ級發展至Ⅳ級的心衰患者血漿Copeptin、BNP及NT-proBNP的水平變化情況，在1年隨訪后發現，Copeptin是心功能Ⅱ和Ⅲ級患者病死率預測的最強因子。對于Ⅳ級心力衰竭患者Copeptin提供附加預測價值，BNP對死亡的預測意義更大。Stoiser等[7]通過檢測268例早期心衰患者Copeptin和BNP，年齡及腎功能，經多變量分析表明Copeptin和年齡是心衰的獨立預測因素，其對終末事件的預警意義甚至優于BNP。對于心肌梗死后心力衰竭的患者，預測未來發生心衰的幾率對指導臨床治療、改善患者遠期預后很重要。Khan等[8]的前瞻性單中心研究（LAMP）對980例AMI患者平均隨訪342 d，表明AMI后AVP系統被激活，Copeptin可以預測AMI的不良預后，尤其適用于同時伴有NT-proBNP升高者（≥900 pmol/L）。因此認為，作為最有潛質的心臟標記物之一，Copeptin與心肌梗死后左室容積和心室重構密切相關，是心肌梗死后患者心力衰竭的一個強有力的指標，其預測遠期死亡風險優于BNP和NT-proBNP（Kelly等，2008），然而BNP和NT-proBNP對AMI危險分層的價值仍然具有重要意義。因此，在有心力衰竭癥狀的患者中，聯合檢測Copeptin和NT-proBNP水平有助于對心力衰竭患者預后的判斷[9-10]。

6 Copeptin與冠心病的關系

目前對血漿Copeptin與心肌缺血關系的研究還未明確。研究發現，冠心病患者血液中Copeptin濃度顯著比正常對照組高，提示二者相關。也有證據表明，Copeptin在急性心梗患者行PCI術后立即升高，支持Copeptin與心肌缺血有關（Tolg等2006）。然而，Staub等通過SPECT測量253例可能有心肌缺血的患者其運動后Copeptin在血漿中的濃度，發現其比正常情況下升高3倍，且與心肌缺血無關，因此認為Copeptin對活動后的缺血可能沒有意義[11-12]。

目前診斷急性心肌梗死依據臨床癥狀、心電圖改變及心肌損傷標志物增高，但臨床上約25%的AMI患者早期無典型癥狀，30%的患者缺乏心電圖改變證據，這時心肌標志物就要發揮關鍵作用了。血漿Copeptin作為內源性應激標記物，在急性冠脈事件發生初始即有顯著升高，因此其可能成為急性心肌梗死排除和診斷的標志物之一。在LAMP研究中，通過對980例心肌梗死患者隨訪342 d，發現血漿Copeptin在心肌梗死后1～2 d開始升高，3～5 d達平臺期，其平均水平在死亡者與幸存者分別是18.5 pmol/L和6.5 pmol/L，以血漿NT-proBNP進行危險分層，疊加兩種標記物可提供更多預測信息，提示血漿Copeptin水平越高，預后越差（Khan，2007），表明Copeptin水平的升高對于心肌梗死患者有一定的預測價值。Reichlin等[13]的研究表明，在急性冠脈綜合征患者胸痛4 h內，血漿Copeptin急劇升高，其聯合肌鈣蛋白T的診斷價值顯著高于單一肌鈣蛋白的診斷幾率（97%：86%）。同時認為，胸痛患者若Copeptin水平不高（<14 pmol/L），cTnT≤0.01 μg/L，作為排陰診斷，敏感性可達98.8%，陰性預測值達99.7%，可以免去再次對cTnT的檢測。Keller等[14]的一項多中心研究也表明，對1 386例ACS患者于入院后3 h、6 h檢測Copeptin、cTnT、CK-MB及cTnI水平，發現胸痛早期聯合檢測Copeptin和cTnT對急性心梗的陰性預測價值可達92.4%。LAMPII研究表明，Copeptin是急性非ST段抬高型心梗患者發生不良事件的獨立預測因子。高水平的Copeptin提示預后不佳，與Grace評分的聯合評判能更準確地識別高危人群。Dieplinger等[15]研究表明加壓素系統在冠心病患者激活，在行PTCA或支架植入術后Copeptin水平顯著上升。國內學者研究表明，急性冠脈綜合征患者Copeptin水平高于冠狀動脈造影正常者，且急性心肌梗死組病患者Copeptin水平較不穩定型心絞痛組升高，但ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗死組患者的Copeptin水平無統計學意義。經冠狀動脈造影顯示，雙支病變和三支病變組較單支病變組Copeptin水平升高，雙支病變和三支病變組間比較無顯著差異，均提示Copeptin水平與冠脈血管病變支數正相關，在一定程度上可以反映冠脈血管的病變程度，因此為急性冠脈綜合征患者行危險分層、預后判斷提供有力依據。

總之BNP/NT-proBNP和Copeptin作為近年研究熱點，既是診斷參數，又是生化標記物，在臨床實踐中，對臨床醫生有著很好的指導、預測價值，對疾病的認識、判斷都起到積極的作用，在未來研究領域有著廣闊的應用前景。

[參考文獻]

[1] NT-proBNP臨床應用中國專家共識小組.NT-proBNP臨床應用中國專家共識[J].中國心血管病研究，2011，9（6）： 401-408.

[2] Ambrosi P，Singeorzan S，Oddoze C，et al.Correlation of NT-proBNP with diastolic left ventricular function in elderly patients with ischemic stroke[J].International Journal of Cardiology，2010，140（1）：126-128.

[3] Asada J，Tsuji H，Iwasaka T，et al.Usefulness of plasma brain natriuretic peptide levels in predicting dobutamine-induced myocardial ischemia[J].Am J Cardiol，2004，93（6）：702-704.

[4] Morgenthaler NG，Struck J，Alonso C，et al.Assay for the measurement of copeptin，a stable peptide derived from the precursor of vasopressin[J].Clin Chem，2006，52（1）：112-119.

[5] Gegenhuber A，Struck J，Dieplinger B，et al.Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide，mid-regional pro-A-type natriuretic peptide，mid-regional pro-adrenomedullin，and Copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure[J].J Card Fail，2007，13（1）：42-49.

[6] Neuhold S，Huelsmann M，Strunk G，et al.Comparison of copeptin，B-type natriuretic peptide，and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease[J].J Am Coll Cardiol，2008，52（4）：266-272.

[7] Stoiser B，Mortl D，Hulsmann M，et al. Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure[J].Eur J Clin Invest，2006，36（11）：771-778.

[8] Khan SQ，Dhillon OS，O’Brien RJ，et al. C-terminal provasopressin （copeptin）as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction：Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide（LAMP）study[J].Circulation，2007，115（16）：2103-2010.

[9] Chai SB，Hui YM，Li XM，et al.Plasma levels of copeptin in patients with coronary heart disease[J].Heart Vessels，2009，24（2）：79-83.

[10] 劉強，徐智，毛威.房顫中醫證型與患者心功能及炎癥因子的相關性研究[J].中華中醫藥學刊，2012，30（2）：360-362.

[11] 閆小菊，劉松，李霞.急性冠狀動脈綜合征病人血漿和肽素、cTnI和Hs-CRP變化及意義[J].青島大學醫學院學報，2011（4）：365-366，369.

[12] Staub D，Morgenthaler NG，Buser C，et al.Use of copeptin in the detection of myocardial ischemia[J].Clin Chim Acta，2009，399（1-2）：69-73.

[13] Reichlin T，Hochholzer W，Stelzig C，et al. Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（1）：60-68.

[14] Keller T，Tzikas S，Zeller T，et al. Copeptin improves early diagnosis of acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2010，55（19）：2096-2106.

[15] Dieplinger B，Gegenhuber A，Haltmayer M，Mueller T. Evaluation of novel biomarkers for the diagnosis of acute destabilised heart failure in patients with shortness of breath[J].Heart，2009，95（18）：1508-1513.

（收稿日期：2012-12-13）