制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

[摘要] 藥品是一種特殊商品，藥品生產(chǎn)受政策、法規(guī)、市場(chǎng)等多種外部因素影響，也受人員、環(huán)境、管理等各種內(nèi)部條件制約。為了加強(qiáng)藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染，有效地防止混淆和差錯(cuò)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，2010版GMP增加了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”概念。從風(fēng)險(xiǎn)管理角度入手，分析制藥企業(yè)在新形勢(shì)、新要求下如何對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效管理，是提高產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。

[關(guān)鍵詞] 制藥企業(yè)；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；管理

[中圖分類號(hào)] R954；F425 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）01-161-02

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已經(jīng)于2011年起開(kāi)始實(shí)施。作為奠定中國(guó)制藥工業(yè)未來(lái)走向世界競(jìng)爭(zhēng)行列的基石，新版GMP強(qiáng)化了管理方面的要求，規(guī)范中明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系，細(xì)化了對(duì)生產(chǎn)記錄、操作規(guī)程等文件管理的要求。并且將美國(guó)FDA和歐盟都在推動(dòng)和實(shí)施的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的概念引入[1]。相應(yīng)增加了一系列新制度，如：偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等[2]。

1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念

1.1 風(fēng)險(xiǎn)的概念

風(fēng)險(xiǎn)是傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴(yán)重性的集合體。風(fēng)險(xiǎn)本身具有不確定性，但同時(shí)又有著一定程度上的可預(yù)見(jiàn)性。

1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、交流和審核的系統(tǒng)過(guò)程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程。藥品的風(fēng)險(xiǎn)可以分為人為因素、藥品本身的“二重性”兩種。在整個(gè)藥品生命周期中，各種各樣風(fēng)險(xiǎn)因子隨時(shí)存在，從原材料的選取到生產(chǎn)工藝的確定及變更，再到產(chǎn)品入庫(kù)、銷售等等環(huán)節(jié)，每一種風(fēng)險(xiǎn)因素的管理和控制對(duì)生產(chǎn)出合格的藥品都至關(guān)重要[3]。

1.3 GMP關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的要求

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念強(qiáng)調(diào)在藥品整個(gè)生命周期中采用前瞻或回顧方式，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估控制、溝通、審核的系統(tǒng)的過(guò)程。對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估應(yīng)當(dāng)采用科學(xué)的知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)，目的是能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。

風(fēng)險(xiǎn)管理，就是要以最小的成本最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)面效應(yīng)，最大程度地提高產(chǎn)品質(zhì)量，而這也正是GMP質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的[4]。

2 如何開(kāi)展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

2.1 識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)要素

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，是指識(shí)別藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的各種因素，確認(rèn)工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、操作等中間存在的風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)需要采用一些管理工具認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)識(shí)別并分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即通過(guò)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性和可能性從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。風(fēng)險(xiǎn)=可能性×嚴(yán)重性×可測(cè)性。其中分為定性系統(tǒng)RPR（risk priority ranking）和定量系統(tǒng)RPN（risk priority number），定性系統(tǒng)采用高、中、低描述，是綜合的描述性評(píng)價(jià)，帶有些直覺(jué)因素。定量系統(tǒng)是用范圍值來(lái)表示高、中、低級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)控制就是執(zhí)行決定的措施，分為兩個(gè)步驟，即風(fēng)險(xiǎn)降低和風(fēng)險(xiǎn)接受，對(duì)于一些類型的傷害，最好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施也未必能全部消除風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該從管理的角度來(lái)思考衡量風(fēng)險(xiǎn)的影響，高影響且發(fā)生概率極低的風(fēng)險(xiǎn)因素不應(yīng)占據(jù)更多的管理資源，而應(yīng)該把精力投入到發(fā)生率高、影響較大的風(fēng)險(xiǎn)中[6]。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審

和管理評(píng)審一樣，風(fēng)險(xiǎn)控制措施及風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果也應(yīng)定期進(jìn)行評(píng)定，評(píng)審頻率應(yīng)該取決于風(fēng)險(xiǎn)水平，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審可能包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)接受決策的重新考慮。

2.5 風(fēng)險(xiǎn)溝通

在風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程中，企業(yè)應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、客觀地將風(fēng)險(xiǎn)的情況、控制措施進(jìn)行公布，應(yīng)注意信息管理，解決信息不對(duì)稱的問(wèn)題。風(fēng)險(xiǎn)溝通也可以包括藥監(jiān)、業(yè)界、患者等。在藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生是無(wú)處不在的，不能存在著僥幸的心里。要從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”的管理角度，正確的認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)、很好的識(shí)別、評(píng)價(jià)、降低風(fēng)險(xiǎn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的安全、有效、均一、穩(wěn)定。

3 常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具

常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具包括基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、檢查表、過(guò)程映射、因果圖、魚(yú)骨圖）、故障模式與影響分析（FMEA）、故障模式、影響及嚴(yán)重性分析（FMECA）、故障樹(shù)分析（FTA）、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）、危害可操作性分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）等。如圖1所示為采用魚(yú)骨圖方法分析片劑硬度因果關(guān)系。

4 風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥企業(yè)的具體應(yīng)用

4.1 對(duì)設(shè)施、設(shè)備的管理

藥品生產(chǎn)企業(yè)要從設(shè)備、設(shè)施的設(shè)計(jì)、確認(rèn)、清潔、維護(hù)、保養(yǎng)等諸多方面進(jìn)行全面的控制管理，制定操作性強(qiáng)的操作規(guī)程，確保按照操作規(guī)程操作，不能對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生威脅。

4.2 對(duì)原、輔、包裝材料的管理

藥品生產(chǎn)所需的原、輔、包裝材料都會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此要對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量的評(píng)估以及資格的認(rèn)證，有時(shí)候?qū)τ谶\(yùn)輸?shù)囊笠惨鶕?jù)產(chǎn)品的特性嚴(yán)格執(zhí)行。

4.3 藥品生產(chǎn)過(guò)程的管理

藥品生產(chǎn)過(guò)程中，要嚴(yán)格執(zhí)行GMP規(guī)定，例如對(duì)環(huán)境的要求，要對(duì)設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)、清潔、以及日常維護(hù)；生產(chǎn)管理中必須制定SMP、SOP等規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行[7]；此外，企業(yè)中任何涉及到產(chǎn)品的行為都應(yīng)有相應(yīng)的記錄，便于追溯，及時(shí)進(jìn)行偏差的糾正及預(yù)防。

4.4 對(duì)人員的管理

風(fēng)險(xiǎn)管理要求企業(yè)從員工的入職、培訓(xùn)、甚至職業(yè)生涯規(guī)劃等各方面對(duì)員工進(jìn)行管理，確保員工的任何行為不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)會(huì)常伴在生產(chǎn)過(guò)程中，一種風(fēng)險(xiǎn)被控制在一定的范圍內(nèi)，不意味著管理周期的結(jié)束，風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)發(fā)生變化，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的審核，以及經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，也顯得尤為重要。因此企業(yè)要進(jìn)行生產(chǎn)分析、質(zhì)量分析、偏差分析、變更分析、OOS/OOT分析、將產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)匯總及回顧，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生[8]。在藥品生產(chǎn)企業(yè)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在整個(gè)質(zhì)量管理體系中處于統(tǒng)領(lǐng)地位，是一切質(zhì)量管理工作的出發(fā)點(diǎn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是衡量企業(yè)能否實(shí)現(xiàn)管理現(xiàn)代化的要素之一[9]。也是企業(yè)能否深入貫徹新版GMP的關(guān)鍵因素，更是關(guān)系到企業(yè)能否生產(chǎn)出合格藥品，保證人民群眾用藥安全。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須正確認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

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（收稿日期：2012-10-15）