靜脈注射用門冬氨酸洛美沙星脂肪乳劑的制備

[摘要] 目的 探討靜脈注射用門冬氨酸洛美沙星脂肪乳劑的制備方法，并對終乳穩定性進行分析。 方法 將甘油、泊洛沙姆溶于水后加入卵磷脂，超聲加熱后于相同溫度下與油相緩慢混合，用組織粉碎機進行分散，經高壓乳勻機乳化至符合制劑的粒徑；進行成品的常規穩定性實驗。 結果 脂肪乳劑的藥劑學性質：平均粒徑為（162.50±9.32）nm，Zeta平均電位為（-30.67±1.93）mV，pH值為7.32±0.02，均符合2010版藥典中注射劑的相關標準；常規穩定性試驗結果顯示終乳有良好的貯存穩定性。 結論 本乳劑制備方法簡單，試劑用量少且基本無毒，成品質量穩定，為進一步動物實驗及臨床應用提供基礎。

[關鍵詞] 門冬氨酸洛美沙星；脂肪乳劑；制備；高壓乳勻

[中圖分類號] R944 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）02-50-02

靜脈注射用脂肪乳劑是近年發展較快的臨床藥物新劑型，在營養及療效方面效果顯著，廣受醫療體系好評。靜脈注射用脂肪乳劑分為營養型和載藥型，載藥型靜脈乳起源于用作胃腸外營養支持的靜脈脂肪乳劑[1]。靜脈乳劑可為患者提供必需的營養物質和能量，安全性良好，靜脈刺激小，可配合電解質、維生素和必需氨基酸等進行靜注，可直接被機體吸收或代謝利用，對不能進食而導致營養不良的患者尤其重要[2]，如重癥感染和癌癥晚期患者。靜脈注射用脂肪乳劑具有較高的穩定性，可降低藥物注射時的不良反應，并具有一定的靶向性和緩釋作用[3]。因此，本研究擬制備靜脈注射用門冬氨酸洛美沙星脂肪乳劑，以期在其發揮廣譜抗菌作用的同時，解決胃腸外營養支持問題。

1 靜脈注射用脂肪乳劑的處方組成和相關制備工藝

載藥型靜脈注射用脂肪乳劑的處方組成主要有主藥、水相、油相、乳化劑和附加劑（抗氧化劑、穩定劑、滲透壓和pH調節劑），制備時用外力使分散相在連續相中分散，形成脂肪乳滴。根據制劑的性質和臨床應用目的，可選擇不同類型的油相、乳化劑和附加劑，各組分按一定的配比，進行脂肪乳劑的制備。

常用的脂肪乳劑制備方法有高壓乳勻法[4]、超聲波法、微射流法[5]、SolEmuls法[6]等，其中高壓乳勻法是工業化大規模生產最常用的方法，將藥物和乳化劑溶解于水或油相，兩相混合，在一定溫度下高速攪拌制得初乳，最后高壓乳勻進行乳化[7]，終乳穩定性好，粒徑小、分散均勻。

2 門冬氨酸洛美沙星

門冬氨酸洛美沙星（lomefloxacin aspartate）是廣泛應用于臨床的第3代氟喹諾酮類抗生素，抗菌性強，抗菌譜廣[8]，對革蘭陰性菌的抗菌作用強于陽性菌，主要用于敏感菌所致的呼吸道、腸道及泌尿生殖道等感染，其常見不良反應主要為：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、紅斑、皮疹和腹痛等[9]。

3 靜脈注射用門冬氨酸洛美沙星脂肪乳劑的制備研究

3.1 主要實驗儀器

高壓微射流納米勻質機（M-110L，美國MFIC公司），內切式勻漿機（HFJ-10，天津恒奧科技發展有限公司），激光納米粒度分析儀（Nano-ZS90，英國馬爾文公司），1/10萬天平（BP211D，德國賽多利斯集團），高功率數控超聲波清洗器（KQ-600KDE，昆山超聲儀器有限公司），精密pH計（pHS-3C，上海雷磁儀器有限公司）。

3.2 處方的確定

靜脈注射脂肪乳劑的粒徑等藥劑學性質屬于亞微乳范疇[10]，不同的處方組分配比以及不同的制備條件（溫度、分散強度和次數）均可影響脂肪乳的粒徑大小、分布及荷電，進而影響成品的穩定性。擬選用安全性較高的甘油作為體系的等滲調節劑，用量擬定為2.50%（W/V）。擬選用油酸為穩定劑，用量擬定為0.125%（W/V），油酸為兩親性分子，能定位于膜界面，可增強磷脂和泊洛沙姆的分子間作用力及乳滴膜界面分子層的表面荷電，形成復合膜，明顯提高脂肪乳的穩定性。

3.3 處方組分配比的單因素考察

以脂肪乳的粒徑大小和Zeta電位作為考察指標，以粒徑小，分布均勻和Zeta電位絕對值符合要求（一般小于-25 mV），乳劑穩定性高為原則，對不同濃度的卵磷脂（0.5%、1.0%、1.5%），泊洛沙姆（2.00%、2.25%、2.50%）和大豆油（5%、10%、15%）進行單因素考察，最終確定3種組分的最適用量分別為：1.00%、2.25%、10.00%。

3.4 高壓勻質條件考察

預試驗發現乳勻壓力和循環次數對粒徑和Zeta電位有明顯影響，12 K壓力下循環，總有大粒徑分布，先12 K/5次，再考察18 K壓力下，循環次數對粒徑和zeta電位的影響；循環次數一定時，粒徑會隨壓力的增大而減小，Zeta電位同時增大；當壓力達到18 K時，粒徑最小，Zeta電位絕對值最大；當壓力不變，粒徑隨循環次數的增加而變小，10次后，粒徑大小趨于穩定，甚至還會增大，可能由于乳勻做功，乳滴動能增加發生融合[11]，最終確定12 K/5次，18 K/10次，兩步乳化制備終乳。

3.5 處方主要組成

主藥：門冬氨酸洛美沙星（原料藥，鄭州永和制藥有限公司，批號：20091026）；水相：超純水（自制）；油相：大豆油（注射級，江西金海棠藥用油有限公司，批號：20091222）；人工合成乳化劑：泊洛沙姆F68（注射級，南京威爾化工有限公司，批號：20091112）；天然乳化劑：蛋黃卵磷脂（注射級，北京雙螺旋微生物培養基制品廠，批號：20090225）。

3.6 制備過程

取甘油（分析純）0.50 g，泊洛沙姆0.45 g 溶于18.00 mL超純水中，攪拌至透明溶液，再加2.50 g門冬氨酸洛美沙星、0.20 g卵磷脂，于60℃、功率40%超聲振蕩20 min；滴加油酸（穩定劑，注射級）與維生素E（抗氧化劑，注射級）各一滴約25 mg于2.00 g大豆油中，預熱至60℃，與水相緩慢混合，超聲5 min，立即15.0×1 000 r/min混勻分散5 min，最后用高壓乳勻機12 K/5次，18 K/10次，兩步乳化得終乳。

3.7 藥劑學性質的考察

用移液器取乳劑100 μL，超純水稀釋至20 mL，用納米粒度儀測定乳劑的粒徑及分布、Zeta電位及分布；取乳劑10 mL測定pH值；分別取20 mL脂肪乳劑于高溫（60℃）、常溫（20℃）、冷藏（4℃）、冷凍（-20℃）和藥物穩定性檢查儀中[（4 500±500）Lx光照]等5種條件下密封保存，于1×24 h、5×24 h、10×24 h分別取樣，對脂肪乳劑的穩定性，粒徑大小及分布、Zeta電位及分布和pH值進行考察。

4 結果

實驗測得的乳劑藥劑學性質（n=3）平均粒徑為（162.50±9.32）nm，Zeta平均電位為（-30.67±1.93）mV，pH值為7.32±0.02（自制5%氫氧化鈉溶液進行調整后）；常規穩定性實驗結果顯示在高溫（60℃）下儲存第3次取樣時，乳劑的pH值和Zeta電位絕對值降低，粒徑變大；其余條件下脂肪乳劑的藥劑學性質，粒徑大小及分布、Zeta電位及分布和pH值等均無顯著性變化，脂肪乳劑外觀均無分層，絮凝，轉相，合并及酸敗等現象發生[12]，提示脂肪乳劑應冷藏（4℃）儲存，以保證其藥劑學穩定性。

5 分析與結論

終乳的藥劑學性質均符合2010版藥典對注射用藥的相關標準[13]；常規穩定性試驗結果表明成藥的藥劑學穩定性良好。靜脈注射用門冬氨酸洛美沙星乳劑的制備方法簡單，試劑用量少且基本無毒性，成品質量穩定，為進一步動物實驗及臨床應用提供基礎。經查閱文獻未見有該類藥物注射用脂肪乳劑的相關研究報道。本研究通過藥物制劑的研究方法和技術，進行門冬氨酸洛美沙星注射用脂肪乳劑的制備和藥劑學性質的考察，旨在探索氟喹諾酮類注射用劑型的改進，以期減少臨床不良反應，提高生物靶向性，增強療效及生物利用度。

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（收稿日期：2012-11-12）