對鹽酸舍曲林的初步研究

中圖分類號：R9 文獻標識碼：A 文章編號：1008-925X(2012)06-0291-02

摘要：綜述了抗抑郁藥舍曲林的各種方面的具體狀況，包括合成方法、臨床研究、國內外現狀等，并闡述了該藥合成研究的具體步驟，并能達到合格的質量指標。

關鍵詞：鹽酸舍曲林；抗抑郁；萘酮；鄰二氯苯；合成

鹽酸舍曲林，屬于抗抑郁用藥。是一種氨基萘衍化物， 是五種選擇性5-羥色胺回收抑制劑(SSRI)中最新的一種，現對該藥各個方面做一一綜述。

一、國內外具體情況

1.國內外同類產品與技術研究概況及特點：

1.1抗抑郁藥概況：

是一類選擇性5-羥色胺再回收抑郁劑（SSRI）中最新的一種，能幫助提高機體的能力，有效地減輕病人的抑郁癥狀，包括煩躁情緒，并減輕持續性的疲勞癥狀以及焦慮狀態。在國際上已廣泛用于治療抑郁性及強迫性精神障礙。目前，國內外用于治療抑郁癥的SSRI類藥物中，以舍曲林、氟西汀、 帕羅西汀三者療效最為肯定。前兩者副作用明顯小于第三者[1]。其中舍曲林有具有長效，對肝細胞毒性低，體內清除快，很適于老年人服用等特點，因此是這一類藥物中最有發展前途的品種。

1.2可把抗抑郁藥分為以下兩類：

第一代經典抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環類抗抑郁藥（TCAS）；第二代新型抗抑郁藥是選擇性5-羥色胺在攝取抑制劑（SSRIS），此類藥物目前已逐步成為臨床治療抑郁癥的首選；其中以舍曲林為典型代表，經典抗抑郁藥相比，該藥具有以下作用特點：

（1） 作用機制新；

（2） 作用強，選擇性高，安全性好；

（3） 藥代動力學性質優良；

（4） 藥物相互作用少；

（5）療效確切，副反應小，耐受性好。

2、國內外有關該品的研究現狀與生產及使用情況

鹽酸舍曲林于1990年12月首次在英國上市，目前為止已經在十三個國家陸續上市。美國與1992年初上市，1993年底在美國的銷售額即上升為抗抑郁劑的第二位，占市場銷售值的22％。1995年，法國，德國，日本等其它更多的國家將要上市，預計將占領世界抗抑郁劑市場的40％。經北醫大精神衛生研究所，上海精神衛生中心等國內十幾家醫院的臨床使用，反應良好。臨床迫切需求，目前國內只有輝瑞制藥有限公司生產。本產品經填補國產空白，為臨床提供價廉質優的新產品，為國人造福。

鹽酸舍曲林在我國獲準行政保護期限為1996年12月25日——2004年6月24日。鹽酸舍曲林美國專利失效期為2005年。

3.國內外有關該產品的專利及行政保護檢索情況

Pｆｉｚｅｒ公司分別于1981年和1985年對鹽酸舍曲林的制備方法申請了歐洲專利和美國專利，專利號分別為Eｕｒ.Pａｔ.Aｐｐｌ.30.081和U.S.Pａｔ.4，536，518。1996年12月25日愛爾蘭輝瑞公司的郁樂復在我國獲準行政保護，授權號為B－IE96122516，法定授權保護期自授權之日起7年6個月，即到2004年6月25日起我國即可生產。

二、臨床應用

1.治療抑郁癥

傳統三環類（TCA）抗抑郁藥療效肯定，但其抗膽堿能副作用和心臟毒性反應大，臨床應用受到限制；應用TCA四環類抗抑郁藥及單胺氧化酶抑制劑，仍有30％－40％的抑郁癥患者無效。近年來國外研制開發了不少新一代抗抑郁藥，舍曲林的出現為這些患者提供了新的選擇用藥。Rｅｒｓａｎｉ等對129例抑郁癥患者給舍曲林25－150ｍｇ/ｄ，療程8周，漢密爾頓抑郁量表評分降低65％，副反應輕微，惡心6例，口干9例。Fａｂｒｅ等對289例抑郁癥為期6周的不同劑量組對照比較，發現劑量50ｍｇ/ｄ，進行了不同程度的改善，以200ｍｇ/ｄ的劑量效果最佳。

2.治療強迫癥[2]

Cｎｏｕｉｍａｒｄ多中心雙盲對照治療強迫癥77例，劑量50－200ｍｇ/ｄ，療程8周，56％癥狀好轉，35％的病例達“很好，非常好”的程度。Gｒｅｉｓｔ（1992）治療325例不伴抑郁的強迫癥，分為50，100，200ｍｇ/ｄ3組，觀察12周，發現療效相同，均明顯優于對照組。

三、主要的研究方法、設計原理、合成路線[3]：

1.傅克反應：

制備：4-（3，4-二氯苯基）-1-萘滿酮

投料配比：

操作步驟：

在一干燥的反應瓶中，加入鄰二氯苯100g，無水三氯化鋁133.33g，萘酚0.68mol，加畢，于室溫攪拌16h，反應畢，緩慢倒入充分攪拌的冰中，用乙酸乙酯4L×2提取，合并有機層，依次用水，飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，冷卻，向剩余物中加入正己烷500ml，析出結晶，過濾，干燥，得158.38g。收率為：80.04%。mp:99-101℃。

2.胺化反應：制備亞胺

投料配比:

操作步驟：

在1000ml干燥的反應瓶中，加入4-(3，4-二氯苯基)-1-萘滿酮（上述生成的產品）27g，甲苯380ml，攪拌冷卻至0-5℃冷凝的甲胺26ml(632mmol)后，滴加四氯化鈦8.92g(47mmol)，溫度不超過10℃，加畢，在氮氣保護下，于室溫攪拌17h。反應畢，過濾，濾餅用甲苯洗滌數次，合并濾液與洗液，減壓濃縮至干，得紅褐色固體粗品亞胺：16.61g。收率為59%，mp:145-146℃.

3.硼氫化反應：

制備鹽酸舍曲林

投料配比：

操作步驟：

在一500ml反應瓶中，假如上述反應粗品亞胺15.2g，甲醇90ml，冷卻至14℃，于攪拌下，分次加入硼氫化鈉2.1g（55mmol），加畢，于室溫攪拌1.5h。反應畢，減壓回收溶劑。向呈膠狀的剩余物中加入水-乙醚，過濾，除去不溶物。濾液用乙醚提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑，得油狀剩余物。剩余物通過硅膠柱色譜純化，[洗脫劑：乙酸乙酯-正己烷-三乙胺（30：20：1）]收集第一部分洗提液，減壓濃縮，冷卻，析出固體，得游離堿。將游離堿溶于乙醚中，加入氯化氫-乙醚溶液，析出白色結晶10.72g。收率為：70.01%，mp：275-277℃，其物質符合鹽酸舍曲林質量標準。

從以上實驗中得出，胺化反應中沒有合適的反應設備；反應條件有些苛刻，需供應液氮

參考文獻：

[1]文熙，胡惟孝，楊忠愚. 抗抑郁藥舍曲林的合成進展[J].合成化學Chinese Journal of Synthetic Chemistry 一391一 Vo1．11.2003.

[2]楊云寧. 新抗抑郁藥—舍曲林[J].上海精神醫學 ，1994.新6(2 )，114-115.

[3]楊敏，彭東明，黃可龍.4一(3，4一二氯苯基)一1一萘滿酮合成述評[J]. 江蘇化工. 2OO3年lO月第3l卷第5期.