那格列奈和瑞格列奈治療2 型糖尿病效果和安全性的Meta 分析*

毛秀梅，柴士偉，劉 芳

(天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193)

格列奈類藥物是一類非磺酰脲類促胰島素分泌劑，作用于胰島β 細胞上ATP 依賴的鉀離子通道的相應受體，直接刺激胰島素釋放，主要用于降低餐后血糖水平，并使兩餐間的胰島素分泌恢復到基線水平，同時也降低空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的水平［1-4］。那格列奈和瑞格列奈均屬于此類新型降糖藥，可促進早期胰島素分泌，其降糖效果已在多個臨床試驗中得到證實。

本研究對近幾年國內公開發表的那格列奈和瑞格列奈的對照研究進行Meta 分析，以比較那格列奈和瑞格列奈降糖的有效性及安全性［1-6］。

糖化血紅蛋白是糖尿病患者血糖控制良好與否的一個重要監測指標，美國糖尿病協會(ADA)已經將其作為糖尿病血糖控制的金標準。HbA1c 升高是糖尿病微血管和大血管并發癥的危險因素。近期，ADA 又將HbA1c 值作為確定糖尿病患者治療目標的靶值。因此，該分析將HbA1c 和空腹血糖作為結果觀察指標進行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用中國醫院數字圖書館全文數據庫、維普中國生物醫學知識庫、Cochrane 圖書館、Medline、Embase、CBMdisc、CNKI 及在研的臨床試驗等相關數據庫，對1998 年1 月—2009 年6 月國內公開發表的文獻進行檢索，關鍵詞那格列奈、瑞格列奈、糖尿病。

1.2 入選標準 ①論文內容為那格列奈與瑞格列奈的隨機對照研究;②所有研究入選的病例均符合世界衛生組織國際糖尿病協會糖尿病診斷標準;③所有研究均依據1999 年WHO 頒布的糖尿病診斷和分型標準。④所有研究的試驗對象均為亞洲人群，且治療前經過4 周平衡期飲食及運動治療，或停止服用磺脲類藥物4 周，或服用二甲雙胍/噻唑烷二酮類藥物4 周血糖未達標;⑤以HbA1c 和空腹血糖為結果指標，受試者平均年齡為50 歲以上，療程為6 ～12 個月。

1.3 排除標準 ①原始資料未公開發表的文獻;②原始文獻未設對照組;③原始文獻試驗設計不嚴謹(如診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交代不清或不全等);④藥物療效以計量資料反應出來;⑤重復發表或數據不詳文獻。

1.4 納入文獻質量評價 采用Jadad 法對各獨立研究進行質量評價，評分包含3 項，即描述隨機方法、盲法、失訪情況，評分1 ～2 分為低質量研究，3 ～5 分為高質量研究。

1.5 統計學方法 采用Cochrane 協助網提供的Rev-Man 4.2 軟件，閱讀文獻，按Meta 分析要求整理出那格列奈組和瑞格列奈組空腹血糖和HbA1c 的均數和標準差，建立數據庫，并核對數據。連續變量采用權重偏差(WMD)，并計算其95%的置信區間并繪森林圖。

異質性檢驗:利用常用計數資料的Mata 分析法進行資料合并，宜比值比(OR)為效應量，對多個研究結果進行合并，計算95%可信區間(CI)。若納入的各項研究無異質性，即P ＞0.05 時，用固定效應模型的Peto法進行結果合并，反之則用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況按以上標準，共收集文獻6 篇。試驗組共計408 名患者，對照組共計403 名患者。采用Jadad 計分評價各文獻質量，見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.2 那格列奈和瑞格列奈治療前后空腹血糖的變化

比較6 項研究治療前后空腹血糖的變化，經異質性檢驗Q =20.16，P ＜0.001，表明各研究存在異質性。應采用隨機效應模型對數據進行分析。利用RevMan 4.2 輸入數據后經計算，治療后空腹血糖平均下降了0.3 mmol/L。假設檢驗Z=1.08(P ＞0.05)，因此治療前后空腹血糖的差別無顯著統計學意義，見圖1。

圖1 空腹血糖的Meta 分析森林圖

2.3 那格列奈和瑞格列奈治療前后糖化血紅蛋白的變化 比較6 項研究治療前后糖化血紅蛋白的變化，經異質性檢驗Q=33.10，P ＜0.000 01，表明各研究存在異質性。應采用隨機效應模型對數據進行分析。利用RevMan4.2 輸入數據后經計算，治療后糖化血紅蛋白平均下降了0.53 mmol/L。假設檢驗Z =1.68(P ＞0.05)，因此治療前后糖化血紅蛋白的差別無顯著統計學意義，見圖2。

圖2 糖化血紅蛋白的Meta 分析森林圖

2.4 安全性分析 在納入的6 項研究共404 例患者中，共報道了64 例不良事件，那格列奈組37 例，瑞格列奈組27 例。主要為輕度低血糖，血小板減少2 例(1 例從用藥前79.0 ×1012/L 下降到41.0 ×1012/L;1例從用藥前的90.0 ×1012/L 減少到37.0 ×1012/L)，但未發生出血性傾向;另有6 例為尿路感染。發生嚴重不良事件3 例:急性感染性腸炎1 例，急性胰腺炎1例和腔隙性腦梗死1 例，均與研究藥物可能無關。

同質性檢驗結果顯示，同質性較好(Q=2.85，P =0.24 ＞0.05)，表明各篇文獻安全性研究方面具有同質性，支持固定效應模型。合并統計量OR 值為1.04(95%CI 為0. 62 ～1. 73)，差異無統計學意義(Z =0.14，P=0.89 ＞0.05)，故認為瑞格列奈和那格列奈的安全性方面無差別，見圖3。

圖3 藥物安全性的Meta 分析森林圖

3 討論

瑞格列奈和那格列奈均能顯著改善早期胰島素分泌，1 h 內達到作用高峰，半衰期小于2 h，并且其促胰島素分泌具有葡萄糖濃度依賴性，不增加基礎胰島素分泌，降低血糖的同時并不增加24 h 總體胰島素釋放，具有保護胰島β 細胞功能的作用。

本文納入了6 篇文獻進行合并分析，研究顯示，瑞格列奈和那格列奈治療2 型糖尿病的療效差別無統計學意義，這與國際上的研究結果不相一致。在2003 年5 月的美國臨床內分泌學會第12 屆年會上發表的兩項隨機研究結果表明，瑞格列奈治療2 型糖尿病的療效比那格列奈好;無論單獨應用或與二甲雙胍合用，瑞格列奈的降HbAlc 和空腹血糖的效果均比那格列奈滿意。

分析原因可能為納入的文獻較少，質量參差不同，可能存在偏倚，而Meta 分析的結論是建立在各個臨床研究的基礎上，這些單個研究的質量影響了Meta 分析結論的客觀性和可靠性。因此，還待有更多更嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗的開展，進一步評價瑞格列奈和那格列奈對2 型糖尿病的療效和安全差異。

1 李建薇，田浩明，喻紅霖，等.那格列奈與瑞格列奈治療2 型糖尿病的隨機雙盲對照研究.四川大學學報，2005，36(2):267

2 青華，羅蓉，李啟富.那格列奈和瑞格列奈改善2 型糖尿病患者胰島β 細胞功能的比較研究.重慶醫科大學學報，2005，30(30):390

3 田浩明，李啟富，王乃尊，等.國產那格列奈與瑞格列奈治療2 型糖尿病的多中心隨機對照雙盲雙模擬臨床試驗. 中國循證醫學雜志，2004，4(7):446

4 鄭旭琴，王曉東，蔣琳，等.那格列奈與瑞格列奈治療2 型糖尿病的隨機雙盲多中心臨床研究.實用臨床醫藥雜志，2004，8(4):12

5 王甫能，廖志紅，胡國亮，等. 控制血糖對2 型糖尿病患者胰島β 細胞功能的改善作用.中國內分泌代謝雜志，2005，21(5):428

6 宗文漪，高妍，袁申元，等.那格列奈和瑞格列奈治療2 型糖尿病有效性和安全性的臨床研究.軍醫進修學院學報，2007，28 (3):215