何首烏致肝損傷病例分析

謝先吉，馬葵芬，劉瑩

浙江大學醫學院附屬第一醫院藥劑科 浙江 杭州 310003

隨著人們保健意識的增強，口服補益類中藥越來越廣泛。何首烏為蓼科植物首烏(Polygonum multiflorum Thunb)的干燥塊根。其主要含二苯乙烯苷類、磷脂類、蒽醌類成分。由于具有補肝腎、益精血、烏發、強精骨的功效，并兼有藥食同源的應用基礎，所以在民間以粉末或成藥及煎劑配伍其他中藥形式被廣泛使用。但近幾年來何首烏致藥物性肝損傷(DILI)的不良反應逐漸增多，所以有必要引起重視予以研究。我們采集了本院2008年3月～2012年3月的藥物性肝損傷的165病例，從中發現了10例明確由何首烏所致的藥物性肝損傷，對其病因、肝功能指標、影像資料、治療方案、預后和轉歸進行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采集2008年3月～2012年3月藥物性肝損傷病例165例，由中藥引起的64例，占38.8%，明確由何首烏及制劑引起的藥物性肝損傷10例，排除甲乙丙丁戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、免疫性肝損傷等及其他傳染病和資料不完整者。其中男7例，女3例，年齡46.1±10.2；平均住院日21.7±10.7；根據Maria診斷標準[1]計分：>17分 2 例; 14～17 分 6例 ；10～13分2例。根據世界衛生組織所屬國際醫學科學組織委員會(CIOMS)推薦的DILI的分型標準：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上，或ALT/ALP(堿性磷酸酶)5，為肝細胞型；ALT/ALP2為肝內淤膽型；ALT和ALP均升高2倍，ALT/ALP在2～5，為混合型[1]。

本組10例A L T均上升至正常上限2倍以上，其中1例ALT/ALP2。總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、總膽汁酸(TBA)、r-谷酰基轉移酶(r-GT)均升高。

1.2 方法 應用回顧性的研究方法，記錄患者的年齡、性別、基礎疾病、用藥時間及用藥史、臨床表現、肝功能、影像檢查結果、治療方案、預后與轉歸。

2 結果

10例均為服用何首烏，其中服用何首烏粉2例；藥酒2例；養血生發膠囊2例，服用時間為10d及30d，用量未記載；服用原藥2例，其中網購何首烏及鹿鞭膏1例，其余2例為何首烏煎劑，服用時間為30～105d。有1例為停藥后肝損好轉再用藥再次激發肝損。

2.1 臨床表現 臨床癥狀為乏力6例、納差4例、尿黃7例、厭油2例、發熱3例，腹部脹痛1例、劍突下疼痛并伴隨呃逆1例、皮膚瘙癢2例、大便發灰陶土色1例、盜汗1例、皮膚黃染3例、鞏膜黃染8例。10例均無皮疹、瘀斑、腹水、肝掌等體征。

2.2 肝功能及其他生化指標 10例均嗜酸性粒細胞未增多，白細胞未減少，抗核抗體(ANA)陰性，說明這10例肝臟損害不是超敏反應[1]。紅細胞平均容積均增加(MCV)，凝血時間、C反應蛋白、α-巖藻糖苷酶均有不同程度的增高。有尿膽紅素報告的病例都有3或4個“﹢”。

2.3 影像學資料 B超顯示大部分病例出現膽囊壁毛糙，肝脾腫大1例、膽囊水腫2例，但未出現門靜脈增寬現象[2]。由于我院收治的患者多為當地醫院治療效果不好轉院而來的，所以未出現早期肝損癥狀。螺旋CT報告顯示肺部感染伴顱內出血1例。

2.4 治療方案 一般采取護肝降酶，利膽退黃、抗炎等對癥治療。使用腺苷蛋氨酸、甘草酸銨N-乙酰半胱氨酸(阿斯欣泰)、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、還原型谷胱甘肽等藥物，用甲潑尼龍抗炎。有些還使用小分子肝素鈣改善肝臟微循環，有一例出現亞急性肝衰竭采用人工肝(ALSS)技術進行置換，ALSS對危重的肝衰竭有較好的療效。

2.5 預后及轉歸 除1例出現肝性腦病自動出院，其余9例均有不同程度好轉。見表1。

2.6 肝損傷類型及轉歸與服用時間、劑量及方式的相關性 見表2 。

表 1 何首烏致肝損傷病例治療前后肝功能指標的比較Tab 1 Comparison of liver function before and after treatment on cases of drug-induced liver injury

3 討論

3.1 何首烏中主要成分 為游離及結合態蒽醌類，如大黃素、大黃酸，這些成分是引起肝腎毒性的主要物質基礎，在高濃度、長時間的作用下對肝細胞產生毒性，游離蒽醌類的毒性順序為：蘆薈大黃素＞大黃素甲醚＞大黃素＞大黃酚；結合態的蒽醌的毒性順序為結合蘆薈大黃素＞結合大黃素甲醚＞結合大黃酚＞結合大黃素＞結合大黃酸[3]。有研究證明何首烏脂溶性成分是引起肝細胞損傷的主要物質，大黃素是其中一個成分，它對肝細胞存在雙相作用，即低劑量促進生長，高劑量抑制其生長的特性[4]，臨床上DILI的患者當超劑量短時間與低劑量長時間服用都使體內大黃素濃度達到閾值即會引起肝損。一般生首烏的毒性大于制首烏，用何首烏浸酒的肝損傷發病時間早于粉末早于煎劑，從表2可以初步推斷何首烏所致的藥物性肝損傷具有一定劑量及時間依賴性的可能[5]。

3.2 何首烏致DILI可能的機制 蒽醌類可能具有類腎上腺皮質激素樣作用，對肝臟有一定毒性；蒽醌類、蒽酚衍生物在結腸形成高活性的蒽酮，吸收后引起肝損傷；何首烏具有免疫調節作用，可能導致免疫介導的肝損傷或特異質反應；何首烏在代謝過程中產生的代謝產物引起肝細胞的過氧化、干擾肝細胞攝取和膽汁的分泌及肝內轉運，導致膽汁淤積和膽管的損傷，表現膽道功能的缺失；與肝代謝酶缺陷或功能障礙有關系，所以本課題組將進一步研究這些病例的P450的基因多態性，以了解何首烏致肝損傷的個體差異。

表 2 攝取何首烏的劑量與方式對肝損傷類型及轉歸的影響Tab 2 Influence of dosage and methods on types and prognosis of liver injury

3.3 肝損傷出現時間 大部分病例在用藥后3～90d內出現癥狀，最早3d。以肝細胞損傷型居多，混合型其次，肝內淤膽型最少。發熱、瘙癢等DILI的肝外表現有5例[6]。

3.4 何首烏制劑 含何首烏的市售成方制劑有生發膠囊、七寶美髯丸、腎寶合劑、康爾心膠囊、安神膠囊、澤瀉首烏膠囊、當歸蘆薈膠囊等，在說明書中應予以提醒。臨床醫師和藥師也要提高對此類制劑可能致肝損傷的警惕。

[1] Danan G,Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-L .A novel method on the conclusion of international of the consensus meetings: application to drug-induced liver injuries[J].Clin Epidemiol,1993,46:1323-1330.

[2] 唐岸柳,沈守榮,賀達仁.藥物性肝損傷的診斷思維[J].醫學與哲學(臨床決策論壇版),2009,vol30,No11 63-65

[3] 俞捷,謝潔,趙榮華,等.何首烏肝臟不良反應研究進展[J].中草藥2010.7 Vol41 No7:1206-1210

[4] 張瑞晨,劉斌,孫震曉,徐冬艷.何首烏提取物對人正常肝細胞L02周期阻滯及凋亡的影響[J]. 中西醫結合學報2010.6.Vol8.No6:554-561

[5] 孫向紅 ,孫玉維,李紅,等.何首烏主要成分大黃素、大黃酸和二苯乙烯苷類對肝細胞、肝癌細胞的影響[J].現代中西醫結合雜志 2010 APR.19(11)1315-1319

[6] Norris W,Paredes AH, Lewis JH. Drug-induced liver injury in 2007[J].Curr Opin Gastroenterol,2008 May;24(3):287-97