低劑量卡培他濱聯合奧沙利鉑治療高齡晚期賁門癌的臨床研究

馮笑山，高社干，王玉峰，丁凱利，李 娜，李璞玉，張夢曦

賁門癌(Gastric cardiac adenocarcinoma, GCA)是我國北部尤其是河南省最常見的惡性腫瘤之一。鑒于GCA與食管鱗癌(Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)有相似的臨床癥狀：漸進性吞咽困難，且與ESCC地域分布的一致性，長期以來，GCA往往被歸類于ESCC。近年來，在臨床上，GCA逐漸被作為一種獨立的疾病對待[1]。

近年來，老年GCA的發病率逐漸上升，且絕大多數就診時已為晚期，能夠實施手術的機會相當少，治療應該首選化療[2-3]，我們前期研究顯示L-OHP聯合CAPE治療高齡晚期GCA療效較好，改善癥狀快，不良反應患者可以耐受[4]，但是CAPE的不良反應中手足綜合征發生率較高，影響患者生活質量，針對這一問題以及患者的年齡因素，我們考慮低劑量卡培他濱是否能在保持療效的同時降低手足綜合征的發生率、增加老年患者的化療耐受性。我院自2004年6月～2011年12月對擬采用XELOX方案化療的76例75歲以上晚期GCA患者隨機分為兩組：CAPE低劑量組(CAPE 650 mg/m2)和對照組(CAPE 1 000 mg/m2)，對比評價了兩組的化療療效和不良反應。

1 材料與方法

1.1一般資料76例高齡GCA患者均經病理學診斷證實，均為初治患者，所有患者近期有進水、進食困難，嘔吐黏液，貧血，消瘦等癥狀，狹窄程度評定以stooler分級[5]結合鋇餐檢查結果為標準(表1)，其中，Ⅲ級吞咽困難57例，Ⅳ級吞咽困難16例，Ⅴ級吞咽困難3例。所有患者TNM分期均為Ⅲb～Ⅳ期，KPS評分≥60分，血常規、肝腎功能、心電圖基本正常，預計生存期>3月，無其他化療禁忌證，均為首次化療，治療前后做CT檢查，均由同一名醫師評價療效。把所有患者分為低劑量組和對照組，詳細情況如下：低劑量組38例，其中男26例，女12例，年齡75～89歲，中位年齡79.6歲；對照組38例，其中男25例，女13例，年齡75～89歲，中位年齡79.5歲。

表1 賁門癌狹窄程度評定

1.2治療方法XELOX方案：第1～14天L-OHP 65 mg/m2+5%葡萄糖500 mL靜脈滴注2 h；低劑量組CAPE 650 mg/m2，對照組第1、8天CAPE 1 000 mg/m2，2次/d餐后0.5 h口服，21 d為1周期，連續4～6個周期，同時口服大劑量B族維生素片以減輕藥物反應，用藥期間禁冷食、冷飲及接觸冷水。化療前均給予托烷司瓊5 mg，1次/d，靜脈滴注，奧美拉唑40 mg，2次/d，靜脈滴注，加強對癥治療，必要時給予重組細胞集落刺激因子治療，化療期間按需給甲地孕酮，增強食欲，加強營養。每周復查血、尿、便常規、心電圖、肝腎功能，進行KPS評分測定，必要時給予對癥治療。2周期后復查CT和鋇餐，評價腫瘤化療敏感性和吞咽不利改善情況，所有入組病例均化療4周期以上，平均達5個周期，化療結束1周和4周后，分別復查CT，評價近期療效和毒副作用。如果患者化療前出現Ⅳ級以上吞咽困難，影響化療，化療前1周均給予Savary-Gilliard錐型硅膠擴張器擴張后置入胃管，給高蛋白富含維生素流質鼻飼，待化療2個周期后，視情況拔出胃管。

1.3評價標準

1.3.1 化療敏感性評價標準 化療敏感性評價標準采用1998年歐洲癌癥研究與治療協會(EORTC)、美國國立癌癥研究所(NCI)、加拿大國立癌癥研究所(NCIC)提出的《抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定標準》(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]。化療2個周期后復查CT增強掃描，以>2 cm的腫瘤最大徑之和對比基線片評價療效。完全緩解(complete response, CR)：治療后，所有病灶完全消失； 部分緩解(partial response, PR)：治療后所有腫瘤最大徑之和縮小至少30%；疾病進展(progressive disease, PD)：治療后所有腫瘤最大徑之和增大20%以上或者最少出現一個新病灶；疾病穩定(stable disease, SD)：治療后所有腫瘤最大徑之和介于PR和PD之間。

1.3.2 癥狀(吞咽困難)改善評價標準 癥狀改善評價標準評定根據賁門鋇餐腔徑直徑治療后較治療前增大的倍數及進餐情況[7]：完全緩解(Complete Response, CR)：≥2倍并能進普食；部分緩解(Partial Response, PR)：>1倍并能進半流質食物；無變化(No Change, NC)：增大但仍<6 mm且只能進流質食物；進展(progressive disease, PD)：縮小且不能進流質食物。

1.3.3 近期療效評價標準 化療結束后1周和4周分別復查CT，測量化療前后腫瘤面積(指腫塊兩個最垂徑的乘積)，評價標準[8]為：完全緩解(CR)：可見的病灶完全消失，超過1個月；部分緩解(PR)：腫塊縮小50%以上，時間不少于4周；無變化(NC)：腫塊縮小不及50%或增大未超過25%，持續4周以上；進展(PD)：1個或多個病變增大25%以上或出現新病變。

1.3.4 毒副反應評價標準 毒性反應評價標準按WHO抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應分度標準[9]觀察和判斷，分為0～Ⅳ度。其中手足綜合征不良反應按Levi專用感覺神經毒性標準[10]評定。無不良反應為0級；感覺異常和感覺遲鈍(愚鈍)，7 d可完全消失為I級；21 d內可完全消退為II級；不能完全消退為III級；感覺異常或感覺遲鈍伴有功能障礙為IV級。每天化療結束時，及出院后第7天、第21天均由專人進行毒性反應發生、毒性反應的程度及持續時間的評估。

1.3.5 生存狀況評價標準 開始治療至第1次發現疾病進展的時間間隔為無疾病進展生存期(Progression-Free survival, PFS)；開始治療至死亡或最后一次隨訪的時間間隔為總體生存期(Overall survival, OS)。

1.3.6 統計方法 采用SPSS 17.0統計軟件處理，各組間的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier生存分析法對隨訪資料進行分析，并用Logrank對各組生存曲線進行假設檢驗，顯著性水準取α=0.05。

2 結果

2.1化療敏感性采用XELOX方案化療2周期后，復查上腹部CT，測量腫瘤最大直徑變化，評價兩組化療敏感性(表2)。

表2 化療敏感性比較 例(%)

①χ2=0.070，P=0.791

2.2癥狀(吞咽不利)改善情況采用XELOX方案化療2周期后，復查上消化道鋇餐，測量賁門鋇餐直徑變化，詢問患者進食情況，評價兩組癥狀改善情況(表3)。

表3 賁門梗阻癥狀改善情況比較 例(%)

①χ2=0.106，P=0.744

2.3近期療效采用XELOX方案化療結束1周和4周后，分別復查上腹部CT，測量腫瘤最大直徑變化，評價兩組近期療效(表4)。

表4 化療近期療效比較 例(%)

①χ2=0.083，P=0.773

2.4生存狀況對76位患者隨訪6～24月，1年生存率為40.79%。低劑量組和對照組中位PFS分別為5.80個月(95%可信區間5.69～5.91)和5.70個月(95%可信區間5.46～5.94)，差異無統計學意義(P=0.4445)；中位OS分別為10.90個月(95%可信區間9.31～12.59)和11.00個月(95%可信區間10.55～11.45)，差異無統計學意義(P=0.7815)。

2.5毒副反應兩組治療耐受性均較好，但低劑量組的手足綜合征不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)，且均為Ⅰ度和Ⅱ度反應，不影響化療進行，不影響生存質量，具體見表5。

表5 化療毒副反應比較

3 討論

由于各臟器機能的退化和基礎疾病，老年患者對藥物的吸收、分布及代謝能力明顯低于中青年患者，使其耐受腫瘤化療的能力降低，不良反應更明顯[11]，故對化療應抱著謹慎的態度，必須全面評估化療副反應，制定個體化的治療方案[12]。

我們前期研究顯示XELOX方案(第1～14天CAPE 1 000 mg/m2，2次/d，聯合L-OHP 65 mg/m2，第1、8天使用，21 d為1個周期)治療高齡晚期GCA療效較好[5]，但是有部分嚴重(Ⅲ度)的手足綜合征不良反應，根據Jatoi A等人研究降低卡培他濱劑量(第1～14天CAPE 850 mg/m2，2次/d)，有一定療效，不良反應更可以接受，很少出現嚴重手足綜合征不良反應[13]，考慮到亞洲黃種人和西方白種人體質的差別，我們對高齡患者進一步降低卡培他濱劑量(CAPE 650 mg/m2)，對照研究其療效和不良反應的變化。

我們的研究結果顯示低劑量組GCA對XELOX方案化療的敏感性、癥狀改善情況、近期療效、PFS、以及OS與對照組比較無顯著性差異。在不良反應方面，低劑量組手足綜合征不良反應顯著降低，且均為Ⅰ度和Ⅱ度。患者對低劑量卡培他濱具有較好的治療依從性和經濟性，更利于腫瘤患者臨床獲益。

總之，低劑量CAPE聯合L-OHP治療高齡晚期賁門癌患者有效率無明顯下降，不良反應發生率顯著降低，明顯改善晚期患者生存質量，對于晚期體質差的高齡患者，是安全可靠的化療方案，因此，我們認為對于高齡晚期GCA患者，不應該放棄化療，而應以KPS評分為標準，積極治療，在保證營養、能夠進食(包括鼻飼)的條件下，選擇合適劑量給予化療。本研究僅對近期療效做出了評價，效果滿意，遠期療效有待于進一步研究。

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