炎性因子在自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下隙出血后腦血管痙攣中作用的研究進(jìn)展

林 冬(綜述)，朱占勝，吳明燦(審校)

(長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院，長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北荊州434000)

腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)作為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下隙出血(spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH)最重要的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達(dá)30%～90%，SAH患者中30%～70%血管造影提示血管收縮，腦血流下降出現(xiàn)腦缺血，甚至腦梗死，因而CVS成為SAH后致死和致殘的主要原因。近年來(lái)研究表明，SAH后CVS發(fā)生的機(jī)制是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)共同參與的過(guò)程，炎性反應(yīng)對(duì)SAH后CVS的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。

1 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)是一組由多種類型細(xì)胞分泌的可溶性蛋白，作為重要的炎性因子，廣泛參與細(xì)胞間信息交換［1］。目前，與SAH后CVS相關(guān)研究較多的有IL-1、IL-6、IL-8。

1.1 IL-1 IL-1主要來(lái)源于單核巨噬細(xì)胞和活化的淋巴細(xì)胞，主要通過(guò)靶細(xì)胞膜的特異性受體(IL-1R)介導(dǎo)的G蛋白耦聯(lián)機(jī)制介導(dǎo)炎性反應(yīng)。IL-1還可以直接損害腦組織，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和腦水腫［2］。有報(bào)道稱根據(jù)SAH后CVS患者腦脊液中IL-1β的微量變化，推斷出腦脊液中微量增高的IL-1β足以導(dǎo)致嚴(yán)重的CVS。

1.2 IL-6 IL-6是當(dāng)前公認(rèn)的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)的多功能細(xì)胞因子，SAH后早期腦脊液測(cè)定IL-6增高，對(duì)SAH的臨床預(yù)后有重要價(jià)值［3］。SAH患者腦脊液中IL-6和外周血IL-6同源于T細(xì)胞和單核細(xì)胞，而腦脊液和血清中IL-6的增高是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周T淋巴細(xì)胞、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分別被一些細(xì)胞因子(如IL-1等)激活而分泌增加。IL-6與IL-1、IL-8共同參與誘導(dǎo)環(huán)氧合酶(cyclooxygenasa，COX)2類蛋白。IL-6異常升高可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮素，促進(jìn)血小板生成素的活性，進(jìn)而引起血管收縮。

1.3 IL-8 IL-8是單核細(xì)胞產(chǎn)生的一種中性粒細(xì)胞趨化因子，IL-8與受體結(jié)合通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明［4］，SAH后患者腦脊液測(cè)定IL-8含量明顯升高，以第3、7天為最高，第14天下降但仍高于正常水平。

1.4 IL級(jí)聯(lián)反應(yīng) SAH后IL對(duì)腦血管的作用可概括為IL各亞型間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，SAH后，首先誘導(dǎo)IL-6、IL-1和IL-8產(chǎn)生，IL-1又誘導(dǎo)IL-6和腫瘤壞死因子產(chǎn)生;IL-6、IL-8和IL-1又激活前列腺素級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生COX-2類蛋白，COX-2能激活COX級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這些物質(zhì)共同導(dǎo)致前列腺素產(chǎn)生引起CVS［5］。

2 內(nèi)皮細(xì)胞釋放的因子

血管內(nèi)皮通過(guò)合成和釋放多種血管活性因子調(diào)節(jié)血管平滑肌張力。血管松弛因子包括一氧化氮(nitric oxide，NO)、超極化因子、依前列醇(prostacyclin，PGI2)等;血管收縮因子包括花生四烯酸環(huán)氧合酶產(chǎn)物、內(nèi)皮素(endothelin，ET)等。生理?xiàng)l件下，這些因子之間的作用保持平衡，而在SAH等病理?xiàng)l件下，各種因子間作用失衡，從而引起CVS［6］。

2.1 NO NO作為體內(nèi)最為重要的血管舒張活性物質(zhì)之一，由各類一氧化氮合酶合成。在一般生理?xiàng)l件下，NO的生成可通過(guò)NO與一氧化氮合酶之間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來(lái)達(dá)到平衡。SAH后NO含量減少的原因包括:①內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧引起誘導(dǎo)型一氧化氮合酶呈過(guò)度表達(dá)狀態(tài)，從而對(duì)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生與活性氧相似的毒性作用;②蛛網(wǎng)膜下隙凝血塊代謝產(chǎn)物致使NO失活，最終誘導(dǎo)血管平滑肌痙攣［7］。

2.2 ET ET為強(qiáng)效縮血管物質(zhì)，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。研究發(fā)現(xiàn)［8-9］，SAH后檢測(cè)患者體內(nèi)血漿ET-1水平并未發(fā)生明顯改變，但其腦脊液的ET-1水平卻顯著增高，且其濃度與 CVS嚴(yán)重程度一致。ET-1參與局部炎性反應(yīng)是通過(guò)與兩種ET受體亞型的交互反應(yīng)而發(fā)揮作用:ETA受體主要分布于血管平滑肌細(xì)胞，與ET-1結(jié)合后介導(dǎo)血管收縮;ETB受體位于內(nèi)皮細(xì)胞，參與介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2、NO等血管舒張物質(zhì)。磷脂酶A和磷脂酶D由“ET-1-受體交互反應(yīng)”激活，啟動(dòng)花生四烯酸代謝通路，引起持久性二酰甘油積聚，從而激活蛋白激酶 C通路［10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，SAH后患者體內(nèi)ETA受體表達(dá)水平上調(diào)，且腦血管對(duì)ET-1敏感性增高。而對(duì)內(nèi)皮素與SAH后CVS關(guān)系的逆向證明來(lái)源于一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，ETA受體拮抗劑Clazosentan可顯著降低SAH患者腦梗死和遲發(fā)性神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率，并能控制SAH后CVS的發(fā)展趨勢(shì)［12］。

2.3 花生四烯酸 花生四烯酸本身可介導(dǎo)氧合血紅蛋白分解產(chǎn)物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用［13］，亦可經(jīng)三條經(jīng)典代謝途徑分解出多種活性物質(zhì)對(duì)CVS發(fā)揮作用。COX通路最終產(chǎn)生PGI2、血栓素A2和其他多種前列腺素。血栓素A2是強(qiáng)力的血管收縮劑以及具有誘導(dǎo)血小板聚集的效應(yīng);PGI2可引起血管擴(kuò)張，改善腦的血流灌注。SAH患者由于體內(nèi)紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物的影響，使血栓素A2/PGI2比例倒置，兩者平衡被破壞，從而引起血管痙攣。另外，SAH患者或SAH模型動(dòng)物腦脊液中20-羥花生四烯酸水平增高可加重CVS;而20-羥花生四烯酸合成酶阻滯劑可改善SAH模型動(dòng)物CVS的嚴(yán)重程度［14］。

3 核轉(zhuǎn)錄因子

核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor，NF)是具有多向性調(diào)節(jié)作用的一類蛋白質(zhì)因子，具有和某些基因上啟動(dòng)子區(qū)的固定核苷酸序列結(jié)合而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的功能，在許多基因的啟動(dòng)子中都存在功能性NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用，參與免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種生物進(jìn)程。NF-κB還存在于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血時(shí)，NF-κB發(fā)生可磷酸化而被特異性激活，激活后的NF-κB轉(zhuǎn)位入核與許多細(xì)胞因子(如IL-1、IL-8)、黏附分子(細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1)等基因啟動(dòng)子上的p50/p65異二聚體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，不僅可以有效地抑制細(xì)胞壁上細(xì)胞間黏附分子1 mRNA的表達(dá)，還可以通過(guò)干擾其他細(xì)胞因子的作用間接抑制黏附分子的表達(dá)。有報(bào)道在兔腦基底動(dòng)脈的SAH后CVS模型中發(fā)現(xiàn)NF-κB的含量和活性均明顯升高［15］。在鼠缺血/再灌注模型中應(yīng)用拮抗劑抑制NF-κB活性后，可有效地抑制腫瘤壞死因子α mRNA、 IL-1 mRNA、細(xì)胞間黏附分子1 mRNA的表達(dá)，從而更有效地緩解CVS［16］。

4 結(jié)語(yǔ)

雖然上述研究已持續(xù)30余年，但SAH后CVS發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍未完全明了。CVS是SAH后的一個(gè)復(fù)雜的病理生理表現(xiàn)，涉及包括基因、蛋白、炎癥、免疫以及其他許多大分子物質(zhì)在內(nèi)的協(xié)同或拮抗作用。目前相關(guān)研究還處于基礎(chǔ)研究和初期臨床階段，關(guān)鍵性的突破尚有待于研究理念和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷創(chuàng)新。

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