厄洛替尼治療表皮生長因子受體狀態未知晚期肺腺癌的臨床觀察

潘海東

(東莞康華醫院腫瘤中心腫瘤內科，廣東東莞523000)

目前厄洛替尼(表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑)越來越多地用于晚期非小細胞肺癌的一線、二線治療。用于一線治療時一般認為需要表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的條件支持。而在我國多數晚期的患者由于失去手術機會只能以小活檢和細胞學為診斷依據，可能難以獲得足夠癌細胞數量的標本進行EGFR基因檢測。同時，由于一般狀況(performance status，PS)評分差，難以接受化療或者本身抗拒化療，如果僅接受最佳支持治療，預后較差。該文對EGFR狀態未知，PS評分≥3分的晚期肺腺癌患者嘗試用厄洛替尼治療，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月至2011年7月年我院收治的43例晚期肺腺癌患者，非吸煙或少量吸煙，年齡60～80歲，平均64歲，男24例，女19例，采用非隨機對照研究的方法，按照治療意愿分為治療組21例，對照組22例，兩組的基線特征無明顯差異。入組標準:①患者年齡≥60歲，≤80歲，非吸煙或少量吸煙;②PS≥3分;③小標本或細胞學確診為肺腺癌，臨床TNM分期為Ⅵ期;④難以耐受化療或抗拒化療;⑤有顱腦轉移行局部放療已停止放療3周以上;⑥至少有1個可測量的病灶;⑦血象、肝腎功能在可耐受的范圍之內(WBC≥4.0× 109/L，PLT≥90×109/L，膽紅素不超過正常值上限的1.5倍，丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶不超過正常值上限的3倍，肌酐清除率≥45 mL/min)，心電圖正常，無嚴重臟器功能障礙;⑧簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療組患者給予鹽酸厄洛替尼片150 mg口服，每天1片，直到疾病進展或出現嚴重不良反應;對照組僅接受支持治療(對癥治療)。兩組研究期間不進行放化療。

1.3 療效評價 疾病分期和療效評價通過CT或磁共振成像確定。治療前具有不超過2周的近期胸腹部CT或磁共振成像檢查作參考，設定評價病灶基線。服藥后4周對靶病灶進行評估1次，以后每8周評價1次。療效評價采用實體瘤治療反應評價標準(RECIST1.0)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩定(stable disease，SD)和進展(progression disease，PD)4個等級。客觀緩解率(response rate，RR)包括經至少相隔4周確認的CR或PR(即CR+PR)，疾病控制率(disea control rate，DCR)包括經確認的腫瘤緩解者(CR +PR)以及使用藥物至少4周后記錄到SD的患者(即CR+PR+SD)。生存期評價采用無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS);PFS的定義為從入組研究開始直至腫瘤進展、失訪或死亡的時間;總生存期為從入組研究開始直至由于任何原因死亡的時間或末次隨訪時間。隨訪從治療開始到疾病進展或患者死亡，末次隨訪截止時間為2011年7月15日。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件對數據進行分析，以Kaplan Meier統計中位無進展生存期(the median progression-free survival，MPFS)和中位生存期(the median survival time，MST)。兩組間近期疾病控制率比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 近期療效2個月時，治療組21例中有4例為PR，8例SD，8例PD，死亡1例，無CR病例。對照組22例中有5例SD，其余16例PD，死亡1例，無CR、PR病例。治療組的客觀緩解率(CR+PR)為19.0%，疾病控制率(CR+PR+SD)為57.1%;近期療效2個月時，對照組的疾病控制率為22.7%，有77.2%的患者疾病進展。兩組間疾病控制率比較，差異有統計學意義(χ2=5.3235，P＜0.01)。死亡患者2例，均死于腫瘤進展導致多臟器功能衰竭。

2.2 不良反應 治療不良反應根據美國國立癌癥研究所制訂的通用藥物毒性反應標準進行評價。治療組患者的不良反應主要是皮疹和腹瀉，Ⅰ～Ⅱ度皮疹的發生率為76.2%，Ⅰ～Ⅱ度腹瀉的發生率為9.5%，Ⅰ～Ⅱ度厭食的發生率為14.3%，1例雙肺粟粒樣播散轉移患者在治療第3天出現咯血，停藥并處理后緩解，繼續服用時未再出現咯血，難以斷定是否屬于不良反應。對照組無相關不良反應。

2.3 生存期比較 所有患者隨訪至2011年7月15日，治療組的MPFS為4.0個月，95%可信區間為2.3～5.7個月;MST為7.0個月，95%可信區間為4.8～9.2個月。對照組的MPFS為1.0個月;MST為3.0個月，95%可信區間為2.2～3.8個月。兩組間比較，差異有統計學意義(χ2=4.431，P＜0.01)。

3 討論

由于吸煙和各種環境因素的影響，我國城鄉居民肺癌的發病率及病死率呈持續上升趨勢，而國內外的流行病學研究顯示肺腺癌所占的比例在30余年來亦明顯上升［1］。多數患者確診時即為晚期，失去手術機會，預后相對較差。尤其是一些存在老年性基礎疾病，或者存在諸如癌性淋巴管炎、心包積液、胸腔積液等并發癥的患者，PS評分較差，難以耐受化療或自發抗拒化療，僅接受最佳支持治療。研究顯示，帶有轉移灶的晚期非小細胞肺癌患者，如果不治療，通常只有4～5個月的中位數生存期，1年的生存期不足10%［2］。EGFR的靶向藥物的開發和臨床應用為肺癌提供了新的治療方案，亦使晚期非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者有了更多的選擇。尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)(簡稱EGFR-TKI)，以EGFR為靶點，通過抑制EGFR的自磷酸化，阻斷下游信號的傳遞，從而抑制腫瘤新生血管生成、細胞增殖、侵襲及遠處轉移。實踐證明，EGFR-TKI藥物厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC治療中發揮了重要作用，表現出了低毒高效的特點［3-4］。

TRUST研究及加拿大國立癌癥研究院BR.21研究提示EGFR-TKI藥物厄洛替尼與安慰劑相比，二、三線應用顯著改善患者的OS。因此，EGFR-TKI越來越多地用于晚期NSCLC的二線、三線治療。而基于IPASS(Iressa Pan-Asia Study)及其他多項Ⅲ期臨床研究結果，EGFR-TKI用于一線治療時主張需要EGFR突變的條件支持。《2011年NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》亦推薦:對于PS評分3～4分的復發或轉移的患者，EGFR-TKI用于EGFR突變陽性的患者;或者僅給予最佳支持治療。由于難以獲得足夠癌細胞數量的標本進行EGFR基因檢測或者缺乏檢測條件以及檢測的敏感性等因素，我國仍有多數晚期NSCLC患者未能滿足EGFR突變的條件而可能被忽略了EGFR-TKI的治療。然而，多項臨床研究證明，具有亞裔、不吸煙、女性、腺癌這些臨床特征的選擇性患者的EGFR突變率較高，EGFR-TKI的反應率亦相對顯著。國內也有非吸煙、腺癌的患者EGFR突變率相對較高的報道［5］。因此，這些臨床特征能否作為EGFR狀態檢測缺失時的EGFR-TKI治療指導因素值得進一步探討。

本研究以中國人種、肺腺癌作為選擇性患者，同時具有EGFR狀態未知、晚期(Ⅳ期)、PS評分≥3分、抗拒或不能耐受化療等因素入組，觀察對比該部分特征患者使用EGFR-TKI藥物厄洛替尼和支持治療的臨床療效。治療組21例臨床療效、生存及不良反應結果顯示:疾病控制率為57.1%(12/21)，MPFS為4.0個月，MST為7.0個月。比對照組患者具有更長的MPFS和MST，差異有統計學意義(P＜0.01)。本研究的療效和生存期結果與國內大多數臨床研究報道相比略差，原因可能是PS評分較差的原因。皮疹是主要的不良反應，多為輕、中度，輕、中度厭食的發生率為14.3%，另外少數是Ⅰ～Ⅱ度腹瀉，在可以接受的范圍之內，均可以耐受，與國內外大多數研究報道的結論相似［6-9］。1例雙肺粟粒樣播散轉移患者在治療第3天出現咯血，停藥并處理后緩解，繼續服用時未再出現咯血，難以斷定是否屬于藥物的不良反應。

綜上所述，相對支持治療，厄洛替尼可使部分EGFR狀態未知的晚期肺腺癌患者受益、有效延長患者生存時間，改善生活質量，且其不良反應輕微，患者依從性好。如能進行大規模的隨機對照研究，進一步證實，值得在臨床推廣應用，為患者提供更多的治療機會。當然，隨著EGFR基因檢測方法的不斷完善、發展和推廣，厄洛替尼在晚期NSCLC患者中更具選擇性的個體化指導用藥治療將會使療效更加突出。

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