臨床藥師參與1例鮑曼不動桿菌引起肺部感染分析

秦廣東，安琪

1.河南省民權(quán)縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河南 商丘 476800；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，Ab)是一種不發(fā)酵糖革蘭氏陰性桿菌，為條件致病菌，是引起醫(yī)院感染(尤其是呼吸道感染)的重要病原菌，其具有極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)能力和獲得外源性耐藥基因的能力以及傳播性。因而，被稱為21世紀(jì)革蘭氏陰性菌中的“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)”[1]。2010 年中國 CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示，不動桿菌屬( 鮑曼不動桿菌占 89.6%) 對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為 57.1%和 58.3%，超過銅綠假單胞菌( 分別為 30.8% 和 25.8%) ，

與 2009 年相比鮑曼不動桿菌中的泛耐藥株數(shù)量顯著增多[2]。 鮑曼不動桿菌(Ab)的感染增多，且其耐藥性日趨嚴(yán)重，已引起臨床和微生物專家的嚴(yán)重關(guān)注。為規(guī)范和促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用，避免或減緩耐藥菌株的產(chǎn)生，我院臨床藥師積極深入臨床一線參與抗感染藥物治療，充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，與醫(yī)護(hù)人員緊密協(xié)作，保障患者用藥安全、有效。筆者參與了1例鮑曼不動桿菌引起的肺部感染患者的抗感染藥物治療過程。現(xiàn)分析報告如下。

1 病歷摘要

患者女，59歲，漢族，醫(yī)務(wù)工作者。以“咳嗽、咳痰10余天，胸悶1天”為主訴入院。10天前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為粉紅色，無鼻塞、流鼻涕、咽痛、口角皰疹、頭痛、全身肌肉疼痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、意識模糊等癥狀，在本院門診給予“復(fù)方甘草片、孟魯司特鈉片、克拉霉素膠囊”治療，癥狀無緩解。既往史：慢性咳嗽咳痰10余年，3年前行膽囊息肉術(shù)，2年前行結(jié)腸息肉術(shù)，無高血壓、糖尿病、腦血管病史。個人史、婚姻史、月經(jīng)生育史、家族史等無異常。入院查體：體溫36.0℃，心率72次/min，呼吸16次/min，血壓140/68mmHg；雙肺呼吸音清晰，左肺可聞及干啰音。余無特殊。入院診斷：咳嗽變異性哮喘(CVA)；肺部感染。

2 抗感染治療過程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后給于氨溴索、乙酰半胱氨酸泡騰片祛痰，多索茶堿平喘，孟魯司特鈉及霧化吸入布地奈德+特布他林緩解癥狀，經(jīng)驗(yàn)性給予左氧氟沙星+利福霉素鈉+頭孢曲松鈉抗感染。入院第1～3天，咳嗽、咳痰較前減輕，無發(fā)熱，雙肺呼吸音清。查C-反應(yīng)蛋白(CRP)5.20mg/L，血常規(guī)檢查、電解質(zhì)、尿常規(guī)、病毒檢測無異常；肺功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)(+)，支氣管鏡檢查示鏡下見氣管內(nèi)散在膿性分泌物，感染癥狀；血培養(yǎng)無菌生長。患者入院第4天有發(fā)熱，體溫：37.5～38.4℃，咳嗽、咳痰、胸悶。第5天仍有發(fā)熱，查血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)14.48×109，中性粒細(xì)胞，CRP48.62mg/L，痰培養(yǎng)檢出鮑曼不動桿菌提示對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南敏感。臨床醫(yī)師要求臨床藥師會診，參與抗感染治療過程。

2.1 會診目的 患者痰培養(yǎng)檢出鮑曼不動桿菌是定植菌還是致病菌?藥敏試驗(yàn)提示對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南敏感，根據(jù)藥敏結(jié)果應(yīng)如何調(diào)整治療方案？

2.2 臨床藥師分析 鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易在住院患者皮膚、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植。流行病學(xué)資料提示，呼吸道標(biāo)本中鮑曼不動桿菌的定植率高。因而，判斷痰或經(jīng)氣管吸引標(biāo)本(TTA)分離到的鮑曼不動桿菌是定植與感染菌，對于鮑曼不動桿菌感染抗感染治療尤為重要[3]。根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[4]，基于本患者以下幾點(diǎn)：⑴本患者咳嗽、咳痰、胸悶，雙肺呼吸音清晰，左肺可聞及干啰音；查血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)14.48×109，中性粒細(xì)胞0.85，CRP48.62mg/L；支氣管鏡檢查鏡下見氣管內(nèi)散在膿性分泌物，感染癥狀；胸部CT示左肺舌葉及兩肺可見多發(fā)條索狀高密度影，提示左肺舌葉及兩肺慢性炎癥。患者存在與肺炎相符的臨床癥狀、體征和影像學(xué)特征。⑵患者為醫(yī)務(wù)工作者，長期滯留病房，且具有10余年慢性咳嗽、咳痰病史。⑶患者第1～3天接受抗菌藥物治療后癥狀有減輕，第4～5天復(fù)有加重，在時間上與鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)相符。⑷痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，同時有白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)，判斷痰標(biāo)本是合格。因此，患者痰培養(yǎng)檢出鮑曼不動桿菌應(yīng)為致病菌，而非定植菌，應(yīng)考慮為鮑曼不動桿菌引起的肺部感染。

《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》指出：鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療原則應(yīng)綜合考慮感染病原菌的敏感性、感染部位及嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)。臨床上對鮑曼不動桿菌肺部感染的治療藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類等，尤其是碳青霉烯類曾經(jīng)是治療鮑曼不動桿菌感染的重要藥物，但近年來由于耐藥菌株迅速增加，且對其他多數(shù)抗菌藥物同時耐藥。因此，對于存在多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)感染的患者，多推薦聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥治療的目的是擴(kuò)大細(xì)菌抗菌譜，獲得相加或協(xié)同作用。以碳青霉烯類、舒巴坦和多粘菌素分別為基礎(chǔ)，聯(lián)合利福平、米諾環(huán)素、替加環(huán)素或氨基糖苷類，以及碳青霉烯類聯(lián)合舒巴坦的不同組合，在體外抗不動桿菌的研究中都顯示不同程度的協(xié)同作用[5]。本患者藥敏結(jié)果提示對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南敏感，考慮為MDRAB。臨床藥師建議根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)，聯(lián)合阿米卡星抗感染治療。患者腎功能正常，舒巴坦給予最大劑量4.0g/d，分3～4次給藥，抗感染治療方案為：頭孢哌酮/舒巴坦3.0g(頭孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g)q6h+阿米卡星0.4qd，靜脈滴注。

2.3 診療過程 臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者入院后第6天體溫下降，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，痰為稀薄、白色痰。第7天體溫降至正常，無咳嗽、咳痰等癥狀，查血常規(guī)：WBC 9.3×109/L，NE0.42，CRP 16.02mg/L，ESR 45mm/h。第15天患者一般情況良好，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功等未見異常，患者要求出院，準(zhǔn)予出院。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.4.1 頭孢哌酮-舒巴坦鈉屬于時間依賴性抗菌藥物，決定這類藥物療效的參數(shù)是血清(組織)中藥物濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的持續(xù)時間占給藥時間的百分比(T>MIC%)，T>MIC%要超過40%～50%才能發(fā)揮治療作用。但當(dāng)其血藥濃度超過MIC的4倍以上時，即使繼續(xù)增加藥物的劑量也不會顯著增加療效，反之劑量過大，還會導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)和耐藥性的增加。因此，這類藥物的給藥策略是盡量延長給藥間血藥濃度超出致病菌MIC的時間，1日劑量應(yīng)多次給藥[6]。因此，頭孢哌酮/舒巴坦建議3.0g/次，q6h，靜脈滴注。頭孢哌酮/舒巴坦使用前詳細(xì)詢問患者的過敏史和不良反應(yīng)史，開始靜滴十五分鐘內(nèi)注意觀察患者有何不適，以便盡早采取措施；可引起維生素K缺乏和低凝血酶原血癥，用藥期間應(yīng)進(jìn)行出血時間、凝血酶原時間監(jiān)測，建議同時應(yīng)用維生素K1；頭孢哌酮容易引起雙硫侖樣反應(yīng)，使用期間及停藥一周內(nèi)，不宜飲酒或含酒精的食品或藥品。

2.4.2 阿米卡星等氨基糖苷類抗菌藥物為濃度依賴型抗菌藥物，評價其臨床療效主要的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)為Cmax/MIC，最大限度的提高Cmax/MIC比值，可提高這類藥物療效并減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較一日多次給藥更大的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，明顯提高抗菌活性和臨床療效，且這類藥物半衰期較長，有明顯的抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)。同時，本類抗菌藥物的耳、腎毒性與其谷濃度有關(guān)，呈時間依賴性，1日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對較低，但是維持時間較長，易造成蓄積產(chǎn)生毒性反應(yīng)。因此，這類藥物治療的關(guān)鍵在于，在日劑量不變的情況下，提高Cmax，降低Cmin，從而提高療效，降低副作用。因此，阿米卡星建議0.4g/d，1日1次，靜脈滴注。阿米卡星具有耳毒性、腎毒性等毒副作用，在用藥過程中應(yīng)注意進(jìn)行聽力檢查或聽電圖檢查、尿常規(guī)和腎功能測定，以防止出現(xiàn)嚴(yán)重耳、腎毒性反應(yīng)，尤其注意高頻聽力損害，對于老年患者尤為重要。

3 討論

綜上所述，鮑曼不動桿菌是醫(yī)院感染的重要條件致病菌，可引起各種嚴(yán)重感染，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、血流感染、腦膜炎、泌尿道感染和外科手術(shù)傷口感染等，主要發(fā)生在ICU危重患者。對于鮑曼不動桿菌引起感染的治療原則如下：⑴經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感的抗菌藥物；⑵對耐碳青霉烯尤其是泛耐藥(PDR) 菌株感染，推薦以舒巴坦或含舒巴坦合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，也可以選擇以多粘菌素 E 或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療；⑶通常需使用較大的劑量和較長的療程。

[1]俞云松.多重耐藥鮑曼不動桿菌——21世紀(jì)革蘭氏陰性桿菌的“MRSA”[J].中華臨床感染雜志,2009.2:65-68.

[2]汪復(fù),朱德妹,胡付品,等.2010 年中國 CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志,2011,11: 321-332.

[3]何禮賢,周新,翟介明等.肺部感染性疾病病例析評[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,115-117.

[4]陳佰義,何禮賢,胡必杰等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012.92(2):76-86.

[5]卓超.多重耐藥時代經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物定位[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012.35(5):386-389.

[6]秦廣東.抗菌藥物合理應(yīng)用的策略[J].中華實(shí)用醫(yī)藥雜志.2005.5(18):48.