致Q-T間期延長的藥物及預(yù)防措施

白彩珍，莊潔，韓容

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

心電圖是心臟在每個心動周期中，由起搏點，心房，心室相繼興奮，伴隨著生物電的變化，通過心電描記器從體表引出的多種形式電位變化的圖形。心電圖是心臟興奮的發(fā)生、傳播及恢復(fù)過程的客觀指標(biāo)，用來協(xié)助診斷心血管系統(tǒng)疾病，可以反映內(nèi)分泌失調(diào)、電解質(zhì)紊亂、藥物對心肌的影響。心電圖中各波/波段代表心臟不同部位的電活動。其中Q-T間期為QRS起點至T波結(jié)束的時間，反映心室除極和復(fù)極所需時間。Q-T間期正常值為0.36±0.04s，常見異常主要為間期延長，嚴(yán)重時易引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，進展為心室顫動和猝死。誘因包括低血鈣、低血鉀、冠心病、藥物作用等。雖然Q-T間期延長引發(fā)多形性室性心動過速或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)，導(dǎo)致心室撲動或顫動比較罕見，但其為致命性心律失常，容易引起心源性猝死[1]。臨床上多種藥物種類可引起Q-T間期延長，加強對這些藥物的認識，增強此類藥物的使用指導(dǎo)，對提高臨床合理安全用藥，降低猝死的發(fā)生率有著重要意義。

1 易致Q-T間期延長的藥物種類

1.1 抗心律失常藥

臨床上常見的容易引起Q-T間期延長的抗心律失常藥包括：胺碘酮、索他洛爾、多菲利特、奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺、溴芐胺、氟卡胺、依布利特等。這些藥物主要治療室上性心動過速如心房顫動或撲動，亦可用來治療室性心動過速如室性早搏，心律過快等。其中胺碘酮為III類抗心律失常藥，作用機制是抑制心肌細胞內(nèi)鉀離子外流，與低血鉀、其他延長Q-T間期的藥物同用可加大其延長Q-T的副作用。依布利特延長Q-T間期的作用與劑量呈正相關(guān)但對于QRS波群時間和房室傳導(dǎo)的影響較小[2]，主要用于正常竇性心律的維持。奎尼丁、丙吡胺和普魯卡因胺等鈉鉀通道阻滯劑以及鉀通道阻滯劑如索他洛爾、多菲利特、依布利特雖然可延長Q-T間期，但致TdP的幾率小[3]。

1.2 抗感染藥

1.2.1 大環(huán)內(nèi)酯類 容易引起Q-T間期延長的大環(huán)內(nèi)酯類主要包括克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素和甲紅霉素。當(dāng)存在電解質(zhì)紊亂，心功能不全、肝腎功能障礙時更易發(fā)生。大環(huán)內(nèi)酯類引發(fā)Q-T間期延長呈濃度依賴性，作用機制主要是抑制整流鉀電流(Ikr)離子通道，使心室肌細胞動作電位(APD)時間延長，導(dǎo)致Q-T間期延長。

1.2.2 喹諾酮類 作為臨床常用的廣譜、高效、低毒性的抗菌素，此類藥物通過阻滯心肌細胞中鉀離子外流來抑制Ikr，并因此延遲心臟再極化，延長Q-T間期。喹諾酮類對Ikr的阻滯作用以及使QTc延長的程度呈劑量依賴性，可以發(fā)生在首次負荷劑量，也可以在持續(xù)應(yīng)用后，與血藥濃度直接相關(guān)。喹諾酮類首先導(dǎo)致間期延長，進而出現(xiàn)非持續(xù)性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。目前臨床廣泛應(yīng)用的藥包括吉米沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，其中莫西沙星誘發(fā)延長的危險性最大，環(huán)丙沙星引起QTc延長的風(fēng)險最小。臨床報道相對安全的藥物包括氧氟沙星和環(huán)丙沙星，其次為左氧氟沙星[4,5]。左氧氟沙星與其他可能使QTc延長的藥物聯(lián)用時可能會導(dǎo)致QTc延長和多態(tài)室性心動過速。

1.2.3 抗真菌藥 抗真菌藥如酮康唑、咪康唑、克霉唑在特定情況下，也會引起Q-T間期延長，誘發(fā)TdP。此類藥物含雜環(huán)氮原子結(jié)構(gòu)，通過與細胞色素P450中的鐵原子結(jié)合，抑制肝細胞色素P450 酶，導(dǎo)致延長Q-T間期的藥物濃度升高。當(dāng)與經(jīng)肝臟細胞色素P450酶代謝的藥物，如特非那定，紅霉素，克拉霉素、羅紅霉素、西沙比利等合用時，會引起體內(nèi)藥物濃度過高，引起Q-T間期延長。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥

1.3.1 抗精神病藥 可引起Q-T間期延長的藥物主要包括氯丙嗪，氟哌啶醇，奮乃靜等。此類藥物引起Q-T間期延長的作用機制各不相同，氟哌啶醇通過阻斷心肌細胞上快速延遲性Ikr離子通道引發(fā)Q-T間期延長，而氯丙嗪主要作用于鈉離子通道。間期延長多發(fā)生于口服或靜脈超量應(yīng)用時。

1.3.2 抗抑郁藥 抗抑郁藥引起間期延長包括有阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、地昔帕明和氟西汀等。阿米替林和氟西汀的機理也各不相同，阿米替林與丙咪嗪阻斷心臟神經(jīng)細胞攝取去甲腎上腺素，使心肌缺乏去甲腎上腺素，導(dǎo)致間期延長，誘發(fā)TdP；氟西汀阻斷鈉離子通道，增強短暫鉀離子外流，從而縮短動作電位時間，產(chǎn)生心室肌內(nèi)復(fù)極化離散和多發(fā)折返。

1.4 抗組胺藥

抗組胺藥阿司咪唑、阿伐斯汀、氯雷他定、特非那定、西替利嗪等均有可引起間期延長。主要作用機制是抑制Ikr離子通道，使APD延長。抗組胺藥致心律失常作用與藥物濃度，血鉀、鎂離子濃度有關(guān)。并且與其他延長復(fù)極藥物合用是引起TDP的風(fēng)險更大。

1.5 其他

此外，造影劑，激素類，抗腫瘤藥物他莫昔芬，以及中藥如含有烏頭堿的生烏、草烏，或復(fù)方制劑如生脈注射液、精制蝮蛇抗栓酶等也有延長Q-T間期，引起TDP的風(fēng)險等。

2 藥物引起Q-T間期延長的因素

藥物致Q-T間期延長作用機理主要包括以下幾個方面：(1)阻斷心肌細胞鉀離子外流，導(dǎo)致心肌細胞動作電位時間延長，在心電圖中表現(xiàn)為Q-T間期延長。非抗心律失常藥物多為阻滯了心肌細胞的K+通道引起Q-T間期延長。如果心肌細胞Na+與Ca2+離子內(nèi)流增加，也可引起Q-T間期延長；(2)通過細胞色素P450酶代謝的藥物與藥物間的協(xié)同作用。肝細胞中的細胞色素P450酶系是人體代謝藥物的主要酶系，許多引起Q-T間期延長的藥物通過其代謝。該酶系的活性除與遺傳基因有關(guān)外，還受一些外源性物質(zhì)的影響，如一些藥物及食物可以抑制該酶系的作用。當(dāng)可延長Q-T間期的藥物與抑制細胞色素P450酶系的藥物合用時，會減慢藥物代謝速度，導(dǎo)致延長Q-T間期的藥物濃度升高，最后引起Q-T間期延長。抑制細胞色素P450作用的藥物與食物包括大環(huán)內(nèi)酯類藥物、酮康唑、葡萄柚等；(3)其他危險因素。研究表明，高齡患者，特別是女性，以及合并有心臟器質(zhì)性病變，或電解質(zhì)紊亂的患者、遺傳易感性、肝腎功能障礙的患者，容易誘發(fā)藥物引起Q-T間期延長[6]。非抗心律失常藥在合并其他易患因素的情況下，TDP發(fā)生率會明顯增加。

3 藥物致Q-T間期延長的預(yù)防

3.1 定期審核處方 注重引起Q-T間期延長的危險因素。對于患者的所有用藥要仔細檢查，關(guān)注患者自身因素，了解患者健康狀況，避免聯(lián)合使用容易引起間期延長的藥物，和與抑制細胞色素P450酶活性的藥物合用。

3.2 進行心電監(jiān)測 對于住院患者，如果病情嚴(yán)重，或者合并有心臟器質(zhì)性病變，根據(jù)患者所用藥物引起Q-T間期延長的嚴(yán)重程度，提醒醫(yī)師進行心電監(jiān)測，重視測量QTc，做到早發(fā)現(xiàn)，早處理。

3.3 藥師與護士溝通 靜脈給藥是引發(fā)TdP的一個危險因素，不但因為靜脈給藥血藥濃度短時間內(nèi)快速升高，而且快速靜脈滴注也更易引發(fā)心律失常。所以，日常工作中，臨床藥師可以向護士介紹引起Q-T間期延長藥物，以及其他危險因素，幫助護士在為患者靜脈給藥，以及護士為患者提供口服藥物時，注意控制滴速與觀察患者服藥后反應(yīng)，觀察心電監(jiān)護。

3.4 患者用藥教育 對于門診患者與出院患者，應(yīng)避免為患者使用容易引起Q-T間期延長的藥物，并提供可能導(dǎo)致Q-T間期延長的藥物目錄，以及與該類藥物合用，會誘發(fā)其促使Q-T間期延長的藥物目錄。如果確實需要，應(yīng)指導(dǎo)患者按時按量服藥，避免與抑制細胞色素P450酶活性的藥物同用，確保用藥安全。

4 小結(jié)

藥物引起Q-T間期延長引發(fā)多形性室性心動過速或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)，導(dǎo)致心室撲動或顫動比較罕見，但其為致命性心律失常，容易引起心源性猝死。在臨床用藥中，醫(yī)師和藥師應(yīng)該關(guān)注相關(guān)信息，掌握容易引起Q-T間期延長的藥物目錄，及其配伍禁忌，對需要使用致Q-T間期延長藥物的患者，應(yīng)及時了解個體患者的危險因素，綜合考慮患者健康情況，根據(jù)藥物的作用機理，制定合理的藥物治療措施，避免TDP的發(fā)生。

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