加味五參四苓湯聯(lián)合逐飲散配合順鉑胸腔化療對癌性胸水的影響

楊忠明，丁顯平，陽本麗，梅琳，歐祖秀，宋瑞榮，邱燕，彭磊，蘇家順

（1.四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物資源與生態(tài)環(huán)境教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室遺傳醫(yī)學(xué)研究所，四川 成都 610064；2.四川省彭州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，四川 彭州 611930）

胸水常常是癌癥晚期并發(fā)癥之一，這些癥狀常見于肺癌和乳腺癌，一旦并發(fā)癌性胸水，則預(yù)示著腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散，此時癌癥發(fā)展迅速，甚至可危及生命；因此并發(fā)癌性胸水，提示著預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，所以有效地控制癌性胸腔積液，并盡可能減少藥物毒性引起的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期，具有重要的意義。我院腫瘤科從2009年6月至2012年5月采用中藥五參四苓散配合順鉑治療癌性胸腔積液與單用順鉑治療癌性胸腔積液進(jìn)行了研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部65例惡性胸腔積液患者被分為實(shí)驗(yàn)組35例和對照組30例，所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診屬癌性胸腔積液，并由B超、胸部X線及胸部CT證實(shí)為中量或大量胸腔積液。實(shí)驗(yàn)組包括男20例，女15例；年齡48～77歲，平均61.5歲；其中曾接受化療者12例，未接受化療者23例；乳腺癌10例，肺癌25例。對照組包括男18例，女12例；年齡46～76歲，平均62.2歲；其中曾接受化療者10例，未接受化療者20例；乳腺癌9例，肺癌21例。治療前所有患者化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能提示正常，并且健康狀況KPS評分＞50分。

1.2 治療方法

全部病例經(jīng)胸部B超胸水定位后，行常規(guī)胸腔穿刺術(shù)，抽取胸水500～1000mL；然后實(shí)驗(yàn)組以順鉑30mg加入0.9%氯化鈉液20mL，注入胸腔；注射結(jié)束后予碘氟消毒后外敷無菌紗布，同時中藥五參四苓湯加味煎服：生曬參15g，北沙參30g，丹參30g，玄參30g，苦參15g，澤瀉30g，茯苓30g，豬苓30g，白術(shù)30g，車前子30g，生薏苡仁50g，紅豆杉10g，冬凌草30g，半邊蓮30g，散血膽30g，烏骨藤30g，建曲20g，甘草3g；次日再以真空滅菌的中藥逐飲散外敷胸水部位，并以TDP外照射15min；對照組僅用順鉑30mg加0.9%氯化鈉液20mL注入胸腔。兩組患者均在胸腔注藥后予格拉斯瓊3 mg靜滴以防治順鉑所致消化道反應(yīng)，并適當(dāng)補(bǔ)液水化，囑術(shù)后多變化體位，以利藥物與胸膜廣泛接觸。全部病例均以每周2次，連續(xù)治療2周為1療程，共2個療程。臨床觀察內(nèi)容包括胸腔積液、腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、體力狀況KPS評分等，并且注意患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖以及有無不良反應(yīng)發(fā)生，包括消化道、呼吸道、心血管癥狀和體溫、過敏等在胸腔積液治療前后的變化。胸腔積液量的增減根據(jù)胸X片或B超檢查來判定。

1.3 治療效果評價

（1）癌性胸水控制按 WHO對癌性滲液的療效評定標(biāo)準(zhǔn)［1］。完全緩解（CR）：積液完全消失，癥狀消失，經(jīng)臨床影像檢查未見胸腔積液，胸膜增厚少于原有胸腔腔積液范圍的50%，維持4周以上。部分緩解（PR）：積液減少50%以上，癥狀改善，或有較明顯的胸膜增厚大于原胸腔積液范圍的50%，維持4周以上。無效（NC）：積液較前增加或減少不足50%，或治療后4周內(nèi)必須再次抽液以改善癥狀。有效率為CR＋PR。

（2）腫瘤標(biāo)志物檢測：采用多種腫瘤標(biāo)志物生物芯片檢測系統(tǒng)檢測癌性胸腔積液敏感的腫瘤標(biāo)志物作為療效觀察，這些標(biāo)志物包括CEA、CA125、CA153和NSE；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CYFRA21－1。檢測在第一次胸腔注射藥物前和最后一次結(jié)束后胸腔注射藥物后進(jìn)行。如檢測CEA、CA125、CA153、CYFRA21－1和NSE值任1項(xiàng)較第1次檢測結(jié)果下降＞50%為顯效，下降＞0%～50%為有效，≤第1次檢測結(jié)果為無效。檢測指標(biāo)的正常參考范圍分別為：CEA＜5.00ng／ml、CA125＜35ng／ml、CA153＜35ng／ml、CYFRA21－1＜3.3ng／ml、NSE＜13.00ng／ml。

（3）免疫功能檢測：檢測治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群：CD＋3、CD＋4、CD＋8含量及CD＋4／CD＋8比值，了解免疫情況，觀察患者免疫功能變化。免疫指標(biāo)正常參考范圍分別為CD＋360～80%、CD＋435～55%、CD＋820～30%及CD＋4／CD＋8比值1.4～2。

（4）生活質(zhì)量評定：評定標(biāo)準(zhǔn)按患者生活功能狀態(tài)評分（KPS評分）標(biāo)準(zhǔn)（賈英杰.中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)［M］.武漢：華中科技出版社，2009：附篇）進(jìn)行治療前后評分，增加≥10分為上升，減少≥10分為下降，分?jǐn)?shù)上升的病例視為生活功能狀態(tài)改善有效，分?jǐn)?shù)無變化或下降的病例視為無效。

（5）不良反應(yīng)評定：不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)按照WHO抗癌藥物毒副作用標(biāo)準(zhǔn)評定，分為0～Ⅳ度，治療過程中出現(xiàn)毒副反應(yīng)為陽性病例，無毒副反應(yīng)為陰性病例。

（6）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)胸水和體力的改善來計算總有效率，總有效率包括顯效與有效的病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)百分率計算；計數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)（P＜0.05），計量資料使用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 胸水控制

本組65例癌性胸水患者治療后，全組胸水控制總有效率76.19%；其中實(shí)驗(yàn)組顯效率34.29%，有效率51.43%，總有效率85.71%；對照組胸水控制顯效率16.67%，有效率46.67%，總有效率63.33%，無效率36.67%。兩組經(jīng)χ2檢驗(yàn)（P＜0.05）有統(tǒng)計學(xué)差異，提示加味五參四苓湯聯(lián)合逐飲散配合順鉑化療治療癌性胸水的臨床療效更佳（見表1）。本研究對癌性胸水緩解顯效時間為14～21d（平均17.3d）。少數(shù)患者在觀察期間癌性胸水緩解復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者繼續(xù)治療后有的仍能緩解。

表1 兩組治療癌性胸水的療效比較（×10－2）

2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測

聯(lián)合檢測癌性胸腔積液敏感的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA153、CYFRA21－1和 NSE，檢測第1次胸腔注射藥物前和最后1次結(jié)束后胸腔注射藥物 后。 結(jié) 果 實(shí) 驗(yàn) 組 CEA、CA125、CA153、CYFRA21－1和NSE下降程度和總有效率明顯高于對照組，但是兩組經(jīng)χ2檢驗(yàn)（P＞0.05），結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。

表2 兩組治療癌性胸水的腫瘤標(biāo)志物比較（×10－2）

2.3 免疫功能檢測

檢查外周血T細(xì)胞亞群CD＋3、CD＋4、CD＋8含量及CD＋4／CD＋8比值，了解免疫情況，觀察患者免疫功能變化。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值較治療前明顯增高而CD＋8下降（P＜0.05）；治療后：實(shí)驗(yàn)組CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值較對照組明顯增高而CD＋8下降（P＜0.05）；以上研究提示加味五參四苓湯聯(lián)合逐飲散能有效改善癌性胸水患者的免疫功能（見表3）。

2.4 生活質(zhì)量

本組65例癌性胸水患者，實(shí)驗(yàn)組用藥前KPS評分平均為58.5分，用藥后KPS評分平均82.5分，增加23.7分，顯效率22.86%，有效率57.14%，總有效率80.00%；對照組用藥前KPS評分平均56.5分，用藥后 KPS評分平均72.8分，增加16.3分，顯效率13.33%，有效率40.00%，總有效率53.33%；兩組經(jīng)χ2檢驗(yàn)（P＜0.05）有統(tǒng)計學(xué)差異，提示實(shí)驗(yàn)組采用加味五參四苓湯聯(lián)合逐飲散加順鉑治療惡性胸腔積液比對照組采取單用順鉑治療惡性胸腔積液對改善患者體力狀況優(yōu)勢更明顯（見表3）。

表3 兩組治療癌性胸水的免疫指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療癌性胸水的免疫指標(biāo)比較（±s）

注：實(shí)驗(yàn)組治療后CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值較治療前明顯增高而CD＋8不同程度下降（P＜0.05）；兩組治療后實(shí)驗(yàn)組CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值較對照組明顯增高而CD＋8不同程度下降（P＜0.05）。

免疫指標(biāo) 對照組治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組治療前 治療后CD＋3（%）55.81±4.25 54.88±4.99 55.61±4.69 57.51±4.05 CD＋4（%）30.97±3.05 29.63±2.81 30.61±3.27 32.36±3.92 CD＋8（%）26.20±3.26 27.11±3.11 25.83±3.69 23.95±2.89 CD＋4／CD＋81.24±0.31 1.11±0.23 1.23±0.26 1.35±0.31

表4 兩組治療癌性胸水的KPS評分比較（×10－2）

2.5 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)11例，對照組為20例。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)4例，經(jīng)服氯波必利后改善；呼吸道出現(xiàn)輕微氣促反應(yīng)1例，經(jīng)吸氧治療后緩解；出現(xiàn)心電圖竇性心動過速1例，經(jīng)吸氧和靜脈滴注門冬氨酸鉀鎂3mg后緩解；出現(xiàn)Ⅰ0骨髓抑制4例，腎功能輕微異常1例。對照組出現(xiàn)消化道反應(yīng)6例，經(jīng)服氯波必利后改善；呼吸道輕微氣促反應(yīng)2例，經(jīng)吸氧治療后緩解；出現(xiàn)心電圖竇性心動過速2例，經(jīng)吸氧和靜脈滴注門冬氨酸鉀鎂3mg后緩解；出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ0骨髓抑制8例，經(jīng)服地榆升白片后改善，2例WBS＜2.5×109經(jīng)注射粒細(xì)胞集粒細(xì)胞刺激生長因子后回復(fù)正常。全組無過敏和發(fā)熱情況。

3 討論

癌癥患者一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，多屬腫瘤進(jìn)展期；導(dǎo)致胸腔積液的這些腫瘤主要為肺癌和乳腺癌。胸腔積液形成后，由于液體不斷增加，結(jié)果會造成肺組織受壓迫，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸困難，甚至危及生命。據(jù)統(tǒng)計，一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，患者的生活質(zhì)量將明顯下降，其中70%在6個月內(nèi)死亡，平均生存期為3.3個月［2］；因此惡性胸腔積液的及時控制對改善患者生存質(zhì)量，減少痛苦，延長生命顯得十分重要。順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，可殺滅各期腫瘤細(xì)胞，對多種腫瘤治療有效，具有廣譜、高效、滲透性強(qiáng)、骨髓抑制輕等特點(diǎn)，局部清除率低，單用有效率40%～60%［3］，其作用機(jī)制主要為順鉑可與DNA形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)及DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)，影響DNA鏈的合成、復(fù)制，有效抑制或殺死胸膜表面的腫瘤細(xì)胞，此外在臟、壁胸膜間產(chǎn)生化學(xué)炎癥，導(dǎo)致胸膜粘連和胸膜腔閉塞［4］。肺癌敏感度和特異性較高的腫瘤標(biāo)志物主要包括CEA、NSE和CYFRA 2L－1等，文獻(xiàn)報告［5］聯(lián)合檢測肺癌合并胸腔積液患者的胸腔積液CEA、NSE和CYFRA 2L－1水平，其敏感性和特異性分別為82%、94%，36%、94%，61%、81%，其中聯(lián)合檢測CEA和NSE診斷肺癌引起癌性胸腔積液的準(zhǔn)確性達(dá)93.9%。CAl5－3是一種對乳腺癌有高度特異性的糖蛋白抗原，研究結(jié)果表明［6］，CAL5－3診斷癌性胸腔積液的特異性為93%～99%。CAL25是一種敏感性好的腫瘤標(biāo)記物［7］，診斷癌性胸腔積液的敏感性為97.7%，因此本實(shí)驗(yàn)選擇了上述幾個腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行研究。化療藥物順鉑屬細(xì)胞毒抗癌藥物，對腫瘤細(xì)胞具有殺傷同時會損傷人體的元?dú)猓绊懺煅兔庖摺⑾δ堋DP照射具有消炎、消腫、止痛、減少滲液、促進(jìn)局部血液循環(huán)作用［8，9］。采用中藥外敷并配合TDP照射，可使藥物在與人體皮膚接觸后，在電磁波的作用下，更好地促進(jìn)藥物的透皮吸收，使藥物有效成分通過開泄腠理而直達(dá)病所，由表及里地發(fā)揮其作用，有利于疾病的治療。逐飲散主要由椒目、檳榔、牽牛子、葶藶子、甘遂、大戟、蟾蜍皮、壁虎、冰片等組成，其中椒目、檳榔、牽牛子、葶藶子、甘遂、大戟為逐飲之劑，尤其牽牛子、甘遂、大戟為峻下之物而毒性大，故諸藥相伍而以外用；蟾蜍皮、壁虎為有毒之抗癌祛邪之品，冰片通諸竅、透肌骨、療諸瘡，具有穿透之力，輔助藥物直達(dá)病所。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)人參含人參皂苷、人參多糖等物質(zhì)，對腫瘤有一定的抑制作用；其中人參皂甙能將腫瘤細(xì)胞阻滯于s期且對腫瘤細(xì)胞增殖的影響具有濃度和時間依賴性［10］，人參皂甙Rg3可降低腫瘤組織的微血管密度以及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而抑制腫瘤的快速增長［11］。對紅豆杉的藥理研究發(fā)現(xiàn)其所含紫杉醇能作用于細(xì)胞有絲分裂過程中形成紡錘體的微管蛋白，促進(jìn)微管聚合，使其停止在G2期和M期，直到死亡［12］；紫杉醇是紅豆杉提取物，其作用于巨噬細(xì)胞上的腫瘤壞死因子受體，促使釋放白細(xì)胞介素（L）－1、TNF－2、L－6、干擾素（IFN）－1，對腫瘤細(xì)胞起殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞遷移作用［13］。此外對苦參的研究發(fā)現(xiàn)其所含苦參堿可抑制小鼠S180細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，降低細(xì)胞DNA修復(fù)能力，提高化療藥物的細(xì)胞毒性；還可阻止細(xì)胞膜耐藥基因表達(dá)產(chǎn)物及細(xì)胞中肺耐藥蛋白過度表達(dá)所引起的化療藥物的加速外排，從而提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用［14］。其他還包括冬凌草、半邊蓮、豆瓣綠、烏骨藤等藥物具有抗癌作用；其中散血膽是本地區(qū)中草藥，主要生長于山區(qū)巖壁，民間常用于治療各類無名腫毒，臨床發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤作用。值得重視的是含多糖類藥物除人參外還有茯苓、豬苓以及不含多糖的薏苡仁等可以增強(qiáng)免疫功能，因此加用這些增強(qiáng)免疫功能的中藥后，實(shí)驗(yàn)組CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值較治療前明顯增高和CD＋8下降（P＜0.05），并且CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值較對照組明顯增高而CD＋8下降（P＜0.05），從而證實(shí)了這些中藥的免疫增強(qiáng)作用。綜上，方中五參四苓湯加生薏苡仁和車前子扶正逐飲，抗癌中藥紅豆杉、苦參、冬凌草、半邊蓮、烏骨藤祛除癌毒之邪，建曲顧護(hù)脾胃，甘草調(diào)和諸藥。本研究中西醫(yī)并重，以順鉑化療攻邪，中藥扶正逐飲、抗癌散結(jié)、內(nèi)外合用，因而取得了較好的療效。需要指出的是，雖然本實(shí)驗(yàn)在研究加味五參四苓湯聯(lián)合逐飲散配合順鉑化療治療癌性胸水的臨床療效中取得了較滿意的結(jié)果，但是由于研究的病例數(shù)還不夠多，因此需要進(jìn)一步通過大量病例來進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

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