重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合常規(guī)化療進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療的臨床療效探討

彭大勇，李俊，文亢，趙文靜

（上海梅山醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210039）

近年來，肺癌的發(fā)病率和病死率逐年上升，目前已居城市腫瘤的首位［1］。肺癌的所有分型中，約80%～85%屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），手術(shù)根治切除＋術(shù)后輔助化療已成為NSCLC的基本治療手段［2］。近年來，紫杉類、長春瑞濱或吉西他濱等聯(lián)合鉑類化療藥為基礎(chǔ)的方案成為主要化療方案，但研究報道顯示其臨床療效不佳，因此，選擇新的化療藥物以提高化療效果成為研究熱點。新型重組人血管內(nèi)皮抑制素（Endostar，恩度）為一種新型內(nèi)源性血管生成抑制劑，由我國自主研發(fā)，可通過阻斷腫瘤新生血管生成而抑制腫瘤生長［3］。本院應(yīng)用恩度分別聯(lián)合GP、TP、NP方案對NSCLC術(shù)后患者進(jìn)行輔助化療，取得滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院胸外科2009年5月－2011年5月收治的經(jīng)病理確診、行根治性手術(shù)的NSCLC患者50例，均符合根治性手術(shù)的適應(yīng)癥，且無活動性感染以及非月經(jīng)經(jīng)期，并排除嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不足及重度糖尿病患者。50例患者隨機(jī)分為兩組：治療組25例，其中男18例，女7例，年齡36～75歲，中位年齡56.7歲，手術(shù)方式：19例行肺葉切除術(shù)，6例行全肺切除術(shù)。病理分型：腺癌13例，鱗癌11例，肺泡細(xì)胞癌1例，臨床分期：ⅠB 12例，ⅡA 10例，ⅡB 2例，ⅢA 1例；對照組25例，其中男16例，女9例，年齡34～74歲，中位年齡57.2歲，手術(shù)方式：18例行肺葉切除術(shù)，7例行全肺切除術(shù)。病理分型：腺癌12例，鱗癌11例，肺泡細(xì)胞癌2例，臨床分期：ⅠB 12例，ⅡA 9例，ⅡB 3例，ⅢA 1例。兩組患者性別、年齡、手術(shù)方式、病理分型、臨床分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

恩度由山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司生產(chǎn)，用法為：15mg＋生理鹽水500mL靜滴，第1～14d連續(xù)給藥；GP方案：吉西他濱（GEM）1 000 mg／m2，d1、d8；TP方案：紫杉醇（PTX）175mg／m2，d1；NP方案：長春瑞濱（NVB）25mg／m2，d1、d8；3種方案分別聯(lián)合順鉑80～100mg／m2。治療組予恩度分別聯(lián)合GP、TP、NP方案治療，其中GP方案14例，TP方案9例，NP方案2例；對照組予單用GP或TP或NP方案治療。治療期間，兩組患者均依據(jù)病情以昂丹司瓊、胃復(fù)安等進(jìn)行止吐治療。兩組患者均于術(shù)后4周開始治療，3周為1個周期，治療4個周期結(jié)束后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效：按RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），有效率（RR）為 CR＋PR，臨床受益率（CBR）為CR＋PR＋SD。遠(yuǎn)期療效：隨訪時間為18個月，觀察無病生存時間（DFS），DFS為患者手術(shù)至復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的時間。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測：比較術(shù)前、術(shù)后、治療前及治療后外周血中循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），細(xì)胞角蛋白19片段（CYFR21－1）的變化。

毒性反應(yīng)：按WHO抗癌藥物急性及亞急性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，均值比較采用t檢驗，組間比較進(jìn)行方差檢驗，DFS比較應(yīng)用Log－Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效和遠(yuǎn)期療效比較

兩組患者均完成4個周期的化療。治療組25例患者中，CR 5例，PR 12例，SD 8例，PD 0例，RR為68.0%，CBR為100.0%；對照組25例患者中，CR 4例，PR 9例，SD 6例，PD 6例，RR為52.0%，CBR為76.0%。治療組RR及CBR均高于對照組，CBR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但RR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

所有病例均獲得有效隨訪。治療組1例患者術(shù)后15個月發(fā)生心包轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移；對照組1例術(shù)后5個月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，1例術(shù)后4個月發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，1例術(shù)后4個月發(fā)現(xiàn)肺部復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后死亡。治療組的中位DFS為14.3個月，對照組的中位DFS為13.4個月。兩組患者DFS的Kaplan－Meier曲線，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 CEC及血清腫瘤標(biāo)志物的變化

兩組患者CEC及血清腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CYFR21－1治療后較治療前均有明顯下降（P＜0.01），第4周期治療后治療組CEC、NSE、CYFR21－1下降程度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

2.3 毒性反應(yīng)

所有患者無治療相關(guān)死亡發(fā)生。兩組患者主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)以及輕度的心臟毒性反應(yīng)（血壓升高）等，多為Ⅰ～Ⅱ度，少數(shù)為Ⅲ度白細(xì)胞與血小板計數(shù)下降。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

外科手術(shù)根治切除是可手術(shù)的NSCLC最有效的治療手段，但僅有20%左右的患者具備手術(shù)適應(yīng)征，且大部分患者就診時已處于晚期，失去根治切除的機(jī)會。若手術(shù)切除不徹底，術(shù)中發(fā)現(xiàn)已有潛在的轉(zhuǎn)移灶等導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或術(shù)后患者全身免疫功能急劇下降等，均可導(dǎo)致手術(shù)治療失敗［4］。因此，手術(shù)根治切除后聯(lián)合輔助化療的方式早已被臨床廣泛應(yīng)用，如吉西他濱（GEM）、紫杉醇（PTX）、長春瑞濱（NVB）等常用藥物聯(lián)合鉑類藥物最為常用，但相關(guān)研究報道顯示其5年生存率大多為50%左右［5］。

表1 治療過程中CEC及血清腫瘤標(biāo)志物變化（±s）

表1 治療過程中CEC及血清腫瘤標(biāo)志物變化（±s）

注：與本組術(shù)后及第1、2、3、4周期比較，＊＊P＜0.01；與對照組比較，＃＃P＜0.01，＃P＜0.05

組別 時間 CEC（105／L） CEA（μg／L） NSE（μg／L） CYFR21－1（μg／L）治療組 術(shù)前 4.25±2.98＊＊3.34±1.52＊＊12.84±4.45＊＊2.23±1.16＊＊（n＝25） 術(shù)后 2.86±1.56 2.25±0.89 14.14±4.86 1.58±0.98第1周期 2.28±1.39 2.02±0.85 12.13±3.35 1.03±0.56第2周期 1.92±1.35 1.95±0.78 10.95±2.34 1.34±0.87第3周期 0.89±0.35 1.85±0.76 8.94±1.96 1.12±0.45第4周期 0.61±0.29＃＃1.54±0.46 8.23±1.02＃0.82±0.46＃＃對照組 術(shù)前 3.98±2.46＊＊3.25±1.56＊＊11.98±2.68＊＊2.25±1.17＊＊（n＝25） 術(shù)后 2.01±1.06 1.86±0.87 11.86±2.85 1.56±0.89第1周期 1.93±1.29 1.76±0.82 10.23±2.48 1.45±0.64第2周期 1.90±1.32 1.95±0.96 11.01±2.65 1.46±0.65第3周期 1.08±0.49 1.96±1.02 10.98±2.54 1.35±0.78第4周期1.45±0.65 1.75±0.82 8.95±1.25 1.52±0.87

表2 兩組患者治療過程中毒性反應(yīng)比較（例）

眾多研究證實，外周血中CEC對血管新生以及腫瘤生長有著重要影響。研究表明［6］，CEC水平升高是腫瘤患者疾病進(jìn)展的標(biāo)志之一，化療以及粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF）可顯著影響CEC水平，因此可作為判斷化療聯(lián)合抗血管生成藥物臨床療效的指標(biāo)之一。血清CEA是最早用于診斷早期肺癌的標(biāo)志物，由于其檢測方法成熟、快捷、價格低廉等，常被用來輔助評估臨床療效以及提示病灶的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，具有重要的臨床價值。CYFRA21－1是檢測NSCLC的新一代腫瘤標(biāo)志物，存在于上皮起源腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中。研究表明［7］：晚期NSCLC患者血清中CEA、CYFRA21－1水平變化與組織學(xué)類型有關(guān)，對于判斷化療的療效和預(yù)后具有一定的參考價值。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，在NSCLC診斷方面有較高的敏感性與特異性，常用于鑒別診斷，監(jiān)測放療及化療后的治療效果。本研究所有患者術(shù)前均檢測到CEA、CYFRA21－1、NSE水平增高，治療后均有所下降，第4周期治療后治療組CEC、NSE、CYFR21－1下降程度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而CEA水平下降程度無明顯差異，說明CEC、NSE、CYFR21－1在提示抗血管生成藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案的療效及預(yù)后方面更有價值。

1971年Judah Folkman提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”的觀點：當(dāng)實體瘤直徑≥2mm時，需形成新生血管來進(jìn)一步滿足腫瘤對營養(yǎng)的需要，因此，抗血管生成藥物在抗腫瘤治療中的地位日益增高。恩度是我國自主研發(fā)的國家Ⅰ類新藥，該藥在Endostatin肽鏈N端添加了9個氨基酸，能增加藥物對蛋白酶、酸、熱等介質(zhì)的穩(wěn)定性，延長半衰期，顯著提高藥物性能及臨床療效。其作用機(jī)制主要包括［8］：① 作為一種抗血管生成藥物，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻斷新生血管生成，控制腫瘤的生長；② 通過作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）傳導(dǎo)通路，減少VEGF的表達(dá)，并降低蛋白水解酶的活性，從而阻滯內(nèi)皮細(xì)胞G1期、下調(diào)Bcl－2水平，直接誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡；③ 降低血管內(nèi)皮細(xì)胞與間質(zhì)或細(xì)胞間接觸的概率，使化療藥物更容易攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移。恩度與化療聯(lián)合運用具有協(xié)同作用，與單用化療相比，兩者通過不同的抑制腫瘤機(jī)制而發(fā)揮不同的抗腫瘤效應(yīng)，共同殺傷腫瘤細(xì)胞，提高臨床療效；并且恩度與化療同時給藥的臨床療效優(yōu)于兩者序貫給藥，這可能與同時給藥及序貫給藥對細(xì)胞周期分布和細(xì)胞凋亡的影響有關(guān)。如王季穎等［9］采用恩度聯(lián)合長春瑞賓和順鉑（NP）方案治療17例經(jīng)病理證實為ⅢB或Ⅳ期NSCLC復(fù)治患者，結(jié)果RR為18.75%，CBR為75%，中位疾病進(jìn)展時間（TTP）為5個月，1年存活率為50%，中位生存時間（MST）為11.7個月，且兩組生存曲線之間比較，恩度聯(lián)合化療組優(yōu)于單用NP方案組；陳群等［10］運用恩度聯(lián)合吉西他濱和順鉑（GP）方案治療33例晚期NSCLC患者，有效率為45.5%，疾病控制率為90.9%，癥狀緩解率為81.8%，生活質(zhì)量改善率為63.6%，除客觀有效率外，其余指標(biāo)均明顯高于單用GP方案的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究應(yīng)用恩度分別聯(lián)合GP、TP、NP方案輔助化療非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，并與單獨應(yīng)用GP或TP或NP方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：治療組RR及CBR均高于對照組，且CBR差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療組的中位 DFS（14.3個月）高于對照組（13.4個月），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)，以及輕度的心臟毒性反應(yīng)（血壓升高）等，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果說明恩度聯(lián)合化療在近期療效的臨床收益率方面明顯優(yōu)于單用化療；在遠(yuǎn)期療效方面與單用化療無明顯差異，這可能與隨訪時間不夠以及樣本量較小有關(guān)；在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合使用恩度并未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，患者的耐受性較好。

綜上所述，恩度聯(lián)合常規(guī)化療對NSCLC患者進(jìn)行術(shù)后輔助治療的近期及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于單用化療，并且可顯著下調(diào)外周血中CEC、相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、CYFR21－1水平。臨床應(yīng)用中，只要掌握嚴(yán)格的用藥規(guī)范及適應(yīng)癥，采用抗血管生成藥物聯(lián)合常規(guī)化療方案進(jìn)行NSCLC術(shù)后輔助化療能夠獲得較為滿意的臨床療效，且安全性良好。

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