重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療對晚期腫瘤的療效及安全性回顧性研究

施媛，王玫，王必蓮，門瓊

（上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200438）

晚期腫瘤患者一般均伴有不同數(shù)量和部位的遠處轉(zhuǎn)移灶，已經(jīng)失去外科手術(shù)的可能，放化療成為首選方法。大量研究表明［1，2］，腫瘤生長具有明確的血管依賴性。腫瘤血管生成抑制劑能阻止新生血管的增殖，進而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，具有良好的特異性和針對性。恩度是我國學者自主研發(fā)的抗血管生成類藥物，對腫瘤血管的生成具有廣譜的抑制作用，臨床已經(jīng)證明恩度對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）具有確切的療效［3，4］。為了驗證肺外晚期實體腫瘤患者是否能從恩度聯(lián)合化療中獲益，本研究回顧性分析了在本科使用恩度聯(lián)合常規(guī)化療與單用常規(guī)化療患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2007年11月－2010年10月本科收治的晚期腫瘤患者進行篩選。癌種為乳腺癌、腸癌、胃癌；接受恩度聯(lián)合化療4個周期；化療方案為標準方案（乳腺癌：CMF，腸癌：FOLFOX，胃癌：DCF），最終共入組60例。其中聯(lián)合恩度組（EC組）26例，常規(guī)方案組（C組）34例。所有患者均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診；既往未接受過其他治療；肝腎功能及心臟功能基本正常，預期生存期≥3個月。兩組病例的臨床特征無明顯差異，具有可比性（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

提取該60例患者的實驗室檢查、治療周期、治療方案、療效評價、影像學、跟蹤隨訪資料，比較兩組患者之間的用藥不良反應、療效評價、生活質(zhì)量變化、生存時間的差異。以完全緩解（CR）＋部分緩解（PR）計算客觀有效率（RR），以 CR＋PR＋穩(wěn)定（SD）計算臨床獲益率（CBR）。

表1 60例患者的臨床特征（例）

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，組間率的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan－Meier生存曲線，Log－rank法進行生存率的比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期客觀療效

兩組RR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），EC組CBR顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組近期客觀療效比較（n）

2.2 兩組生活質(zhì)量評價

EC組26例中，生活質(zhì)量提高9例，穩(wěn)定15例，下降2例；C組34例中，生活質(zhì)量提高3例，穩(wěn)定23例，下降8例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組安全性評價

兩組患者多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，包括白細胞下降、血紅蛋白減少、血小板下降、疲乏、惡心、嘔吐等，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（Fisher精確概率法，P＝1）。

2.4 生存分析

根據(jù)隨訪資料，繪制晚期腫瘤患者18個月的生存曲線，從生存曲線來看，兩組生存曲線至6個月開始分開，遺憾的是2條曲線最終閉合，可能與恩度沒有維持使用有關，兩組生存率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），結(jié)果見圖1。

圖1 EC group和C group kaplan－Meier生存曲線

3 討論

乳腺癌、腸癌、胃癌均屬于實體瘤范疇，其生長、轉(zhuǎn)移均高度依賴血管的新生。傳統(tǒng)的化學藥物以腫瘤細胞為靶點，按照G1期的藥代動力學殺滅腫瘤細胞消減腫瘤負荷。但是由于腫瘤細胞的易突變性，導致腫瘤細胞對藥物的敏感性有一定程度的下降，所以單純放化療療效有限。

上世紀末，美國學者Folkman教授提出“腫瘤生長依賴新生血管形成”這一新學術(shù)觀點以來，通過抑制腫瘤新生血管達到控制腫瘤生長成為腫瘤治療的嶄新理論基礎和方向。臨床研究發(fā)現(xiàn)［5，6］，有效阻斷腫瘤血管的生成，能夠協(xié)同化療藥物，更好地殺滅腫瘤細胞；血管生成與抑制因子之間的動態(tài)平衡調(diào)控著血管的生成，阻斷其中任何一步，都將阻止腫瘤血管生成。體內(nèi)外研究證實［4，6］，恩度能夠有效抑制新生血管的生成，其聯(lián)合NP、TP方案，可提高NSCLC患者的客觀有效率和臨床獲益率，延長無進展生存期，同時未明顯增加化療的不良反應。國內(nèi)學者近2年也陸續(xù)報道恩度聯(lián)合化療治療多種肺外晚期腫瘤［7，8］。

單純的腫瘤生物學指標已經(jīng)不能全面反映療效及晚期腫瘤患者的生活狀況，而患者的生存質(zhì)量日益受到重視，并成為臨床上重要的觀察指標。本研究中，恩度聯(lián)合化療組以穩(wěn)定患者居多，因此兩組患者的客觀緩解率差異無統(tǒng)計學意義，但是從臨床獲益率來看，兩組之間有顯著差異，這一現(xiàn)象可能與恩度作用于血管靶點而不直接作用于腫瘤細胞群有關［9］。因而如果單從腫瘤直徑的改變來看，恩度對晚期腫瘤的緩解有限，但是從臨床獲益率及生活質(zhì)量的改善來看，恩度聯(lián)合化療組與單用化療組相比較，恩度聯(lián)合組顯著提高生活質(zhì)量和臨床獲益率，且沒有明顯增加化療的不良反應，這可能與抗腫瘤血管生成的藥物能夠使腫瘤的紊亂血管正常化有關［10－11］。正常化的腫瘤血管，提高了腫瘤組織對化療藥物的敏感性。從生存曲線來看，兩組并無統(tǒng)計學差異，但恩度聯(lián)合化療組在接受4個周期治療后，出現(xiàn)短暫的分離趨勢，雖然最終兩條曲線合并。目前對于抗腫瘤血管生成類藥物都提倡維持治療，如貝伐珠單抗的臨床試驗［12］。本次研究一線治療結(jié)束后，并未使用恩度維持治療，這也許是兩組生存曲線在出現(xiàn)分離趨勢后，最終閉合的原因之一，與韓寶惠等［13］的研究推測相符合。

綜上所述，恩度聯(lián)合化療可以改善和穩(wěn)定晚期乳腺癌、結(jié)直腸癌及胃癌患者的生活質(zhì)量和臨床獲益率，對總生存率的提升具有一定的趨勢，且沒有增加化療的不良反應，值得臨床推廣使用和進一步深入研究。

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