重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX4方案治療晚期胃癌

徐建忠，徐珍，凌揚

（蘇州大學附屬常州腫瘤醫院腫瘤內科，江蘇 常州 213001）

以化療為主的綜合治療是晚期胃癌的主要治療方法。聯合化療以5－氟尿嘧啶（5－Fu）為基礎，目前尚無公認標準化療方案。草酸鉑為主的FOLFOX4方案對胃癌有效率較高［1，2］，生存期為7～11月，并不理想。近年來靶向治療藥物的出現，使晚期胃癌的治療出現了新的希望。重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）是我國學者自主創新研發的靶向治療藥物，自2006年7月－2011年3月，本研究評估了以恩度聯合FOLFOX4方案治療晚期胃癌的有效性及安全性，現總結如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2006年7月－2011年3月本院收治的胃癌患者32例納入觀察，其中男19例，女13例，年齡24～73歲，中位年齡54歲，PS：0～2分，轉移部位：肝15例，肺10例，淋巴結14例，卵巢2例，腹腔6例，骨2例。既往治療：23例初治，9例復治。納入標準：① 年齡18～75歲；② 東部腫瘤協作組（ECOG）身體狀況評分（PS）0～2分；③ 經病理學和／或細胞學證實為Ⅲ／Ⅳ期的胃癌；④ 至少有1個可測量的病灶（普通CT或MRI掃描≥20mm，螺旋CT掃描直徑≥10mm者）；⑤ 無主要器官的功能障礙，血常規、肝、腎功能及心臟功能基本正常。白細胞計數≥4.0×109／L、中性粒細胞計數≥1.5×109／L、血小板計數≥100×109／L、血紅蛋白≥95g／L，血清膽紅素≤1.5倍正常值的上限、谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶≤2倍正常值的上限、血肌酐≤1.5mg／dL；⑥ 預計生存期超過3個月；⑦ 簽署化療同意書。

1.2 治療方法

恩度（煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產）7.5mg／m2d1～7，草酸鉑（L－OHP）85mg／m2，靜滴2h，d1；醛氫葉酸（CF）200mg／m2，d1，d2；5－Fu 400 mg／m2，靜推，d1，d2；5－Fu 600mg／m2，靜滴22h，d1，d2。每2周重復。

1.3 療效評定

所有患者評定標準按RECIST實體瘤客觀療效標準。評價為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）的患者還需經過4周后的療效確認。以CR＋PR計算有效率（OR）。療效確認后每2個月隨訪一次，并進行相應檢查。毒副反應評定按WHO標準。

1.4 統計方法

統計分析應用SPSS 10.0軟件，有效率、毒副反應以百分比統計，以kaplan－Meier分析總體生存。

2 結果

2.1 臨床療效

32例中31例可評估療效，CR為6.5%，PR為48.4%，SD為35.5%，PD為9.8%，OR 為54.8%，其中既往治療者PR為33.3.%，初治者PR為63.6%。中位無進展生存期（PFS）為7.4個月，中位生存期（OS）為13個月，1年、3年生存率分別為51.6%、16.1%。

2.2 不良反應

32例可評估不良反應，主要為中性粒細胞減少（69.7%），惡心／嘔吐（56.2%），神經毒性（69.7%），以1～2級為主。3～4級的不良反應主要為：神經毒性16.1%，白細胞下降9.4%，血小板下降6.3%，惡心、嘔吐12.5%，腹瀉3.1%，黏膜炎12.5%，具體見表1。

3 討論

在我國胃癌發病率高，早診率、手術切除率及5年生存率低，研究報道75%的胃癌在診斷時因進展而無法切除，其中手術切除者復發率為70%～80%［3］，在行根治切除術的患者中，約有20%～30%復發［4］。對于復發或轉移的患者以化療為主的綜合治療有著重要意義，與最佳支持治療相比，聯合化療能延長生存期［5］，但目前尚無公認的標準化療方案。

表1 不良反應情況（n＝32）

對于晚期胃癌患者，聯合以5－Fu為主化療方案有效率低（＜20%），緩解期短，很少超過4月［6］。應用FOLFOX方案（奧沙利鉑聯合5－Fu／LV）治療晚期胃癌的報道較多，有效率在25%～58%，中位生存期為7～11月，并不理想［1，2］。20世紀70年代，Folkman教授［7］首先提出腫瘤生長依賴于新生血管生成的觀點，并發現血管生成在惡性腫瘤侵襲和轉移中占有重要地位，奠定了抑制腫瘤生長的理論基礎，從此成為研究熱點。腫瘤生長和轉移依賴新生血管的生成，腫瘤血管生成是一多因素、多步驟的復雜過程，受多種細胞因子、生長因子及其受體的調控，抗腫瘤新生血管治療是腫瘤靶向治療的一個重要領域。

恩度是我國自主研發的重組人血管內皮抑制素，由184個氨基酸構成，位于膠原蛋白XⅧ的羧基末端非膠原區內，主要由β片層與基環組成，其分子折疊成球形結構，有2個α螺旋，相對分子質量為20kD。研究表明［8］，恩度能特異性地作用于新生血管的內皮細胞并抑制內皮細胞的遷移，同時誘導其凋亡，從而發揮抗血管生成作用；另外還可以調節腫瘤細胞表面VEGF的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮。基于上述理論基礎與研究，我們以恩度聯合FOLFOX4方案治療了32例晚期胃癌患者，在31例可評價療效患者中，OR54.8%，CR6.5%，PR48.4%，中位PFS為7.4個月，中位OS為13個月，1年、3年生存率分別為51.6%、16.1%，與文獻報道相比［1，2］，似乎較理想，當然，我們的樣本太小，可能存在偏差。研究結果顯示，與經治者相比，本方案對初治者有效率為PR63.6%（復治者PR33.3.%）。治療中的劑量限制性毒性主要為神經毒性，發生率為69.7%，其中1～2級為53.1%，3級為15.6%。神經毒性主要與草酸鉑有關，神經毒性主要發生在治療周期數較多的患者，3級以上神經毒性主要發生在第8個周期化療后，這與草酸鉑劑量累積有關。有1例69歲的胃癌伴肝轉移男性患者，在應用恩度時發生胸悶，心電圖示心肌缺血，停藥后好轉，恩度是否會致心肌缺血，值得在今后治療中進一步觀察。其余副反應輕微，均未觀察到恩度增加化療的不良反應事件，與文獻報道一致［9，10］。

因此，重組人血管內皮抑制素聯合FOLFOX4方案對晚期胃癌有效，不良反應可耐受，值得進一步研究。

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［2］林惠忠，李曉川，陳磊，等.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療局部進展期胃癌臨床研究［J］.腫瘤防治雜志，2005，12（12）：933－935.

［3］Abbasi SY，Taani HE，Saad A，et al.Advanced gastric cancer in jordan from 2004to 2008：a study of epidemiology and outcomes［J］.Gastrointest Cancer Res，2011，4（4）：122－127.

［4］張天澤，徐光煒.腫瘤 學 ［M］.天津科學技術出版社，1996：1615.

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［8］Li B，Wu X，Zhou H，et al.Acid－induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin［J］.Biochemistry，2004，43（9）：2550－2557.

［9］劉秀峰，秦叔逵，王琳，等.恩度與化療聯合治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2007，12（4）：241－245，250.

［10］陳映霞，秦叔逵，劉秀峰，等.重組人血管內皮抑制素聯合化療治療晚期胃癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2009，1（4）：327－331.