住院患者首次服用二甲雙胍的不良反應監測與分析

馬 亮，王 波，孫鳳彥，熊 娜，黃清杰，湯智慧，朱 曼，陳 超，郭代紅

（1. 解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2. 第二炮兵后勤部禮士路門診部，北京 100820；3.解放軍261醫院，北京 100094；4.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730051）

二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線治療藥物，其常見的藥品不良反應（adverse drug reaction, ADR）是胃痛、胃脹和腹瀉等[1]，不同劑型、劑量的二甲雙胍ADR發生率可能不同[2]。本文對二甲雙胍所致不良反應的發生特點及其臨床表現進行調研，并對內分泌科ADR集中監測模式進行初步評價，以期了解該院內分泌科常用藥物二甲雙胍引起ADR的發生規律和特點，更好地改進和開展ADR集中監測工作。

1 資料與方法

專科臨床藥師負責對內分泌科住院患者開展ADR集中監測，全程收集所有住院患者的信息，填寫集中監測信息采集表，記錄病情、藥療醫囑、檢驗信息等，依托每日藥學查房并問診監測患者的ADR發生情況，錄入采集表。

篩選2010年11月 – 2011年11月所有首次服用二甲雙胍患者的信息采集表，按照患者性別、年齡、過敏史、給藥途徑、ADR表現、ADR累及器官或系統等進行統計、分析和評價。ADR累及器官或系統采用《WHO藥品不良反應術語集》[3]定義。該院應用二甲雙胍共涉及2個廠家，分別是鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶有限公司）和鹽酸二甲雙胍腸溶片（河北天成藥業有限公司）。疑似引起ADR的病例組成暴露組（患者合并應用二甲雙胍及其他降糖藥導致的低血糖未納入本次統計），其余定義為非暴露組。

應用SPSS軟件分析匯總結果，對ADR暴露組及非暴露組患者性別、劑型、劑量采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

首次服用二甲雙胍的病例共117例，其中，暴露組為47例，非暴露組為70例。暴露組中，男性29例（61.70%），女性18例（38.30%），平均年齡（48.21±12.62）歲。非暴露組中，男性56例（80.00%），女性14例（20.00%），平均年齡（44.71±13.09）歲。經χ2檢驗，暴露組及非暴露組性別差異具有統計學意義（P =0.036）。

2.2 不同劑型、劑量二甲雙胍的ADR發生率

117例病例中，108例應用鹽酸二甲雙胍片，44例在暴露組（40.74%）；11例應用二甲雙胍腸溶片，3例在暴露組（27.27%）。其中1例服用二甲雙胍普通片后出現惡心、嘔吐，換用二甲雙胍腸溶片后癥狀消失。1例住院期間既服用鹽酸二甲雙胍片又服用二甲雙胍腸溶片，未發生ADR。經χ2檢驗，暴露組及非暴露組劑型差異無統計學意義（P = 0.384）。

117例病例中，103例患者的二甲雙胍用法用量為0.5 g，tid，其中41例在暴露組（39.81%）；15例用法用量為0.25 g，tid，4例在暴露組（26.67%）。其中1例二甲雙胍腸溶片0.5 g，患者出現惡心、腹瀉，減為0.25 g后癥狀消失。經χ2檢驗，暴露組及非暴露組用量差異無統計學意義（P = 0.328）。具體見表1。

表1 不同劑型、劑量二甲雙胍的ADR發生率Tab 1 The incidence rate of ADR of metformin in different forms and doses

2.3 ADR類型及其預后

117例首次服用二甲雙胍的患者中，47例發生ADR，均為已報道過的、輕度的反應，無新的、嚴重的ADR。其中，一周內癥狀好轉或消失的46例（97.87%），1例自動出院，出院時癥狀持續（2.13%）。

2.4 ADR累及器官或系統、臨床表現及發生率

47例ADR累及器官或系統主要為胃腸道系統損害（88.75%）、中樞神經系統損害（5.00%）和皮膚及附件損害（2.50%）。具體見表2。

表2 47例ADR累及器官或系統、臨床表現分布Tab 2 Distribution of clinical manifestation involved in different organs or system of 47 ADRs

3 討論

3.1 患者性別對二甲雙胍的ADR發生率的影響

本次調查發現，二甲雙胍的ADR發生率有性別差異，暴露組女性相比非暴露組高出了18%，具有統計學意義。

3.2 劑型、劑量對二甲雙胍的ADR發生率的影響

劑型和用量對ADR發生率有影響，二甲雙胍普通片ADR發生率高于二甲雙胍腸溶片。這可能是因為普通片在胃部溶出速度較快，導致局部濃度過高，對胃黏膜刺激相對較大。而腸溶片在小腸崩解，胃腸道不良反應發生率較低，比如暴露組中1例患者應用二甲雙胍普通片后出現惡心、嘔吐癥狀，換用二甲雙胍腸溶片后癥狀消失。雖然，王萍等[5]利用高效液相色譜法比較二甲雙胍腸溶片及普通片的藥動學和生物利用度，支持兩種劑型藥動學參數無統計學差異，且具有生物等效性。但是本文調研結果表明，給予腸溶片后患者體內血藥濃度上升緩慢。需要注意的是，0.25 g/次用量的病例，其ADR發生率小于0.5 g/次者，而二甲雙胍腸溶片多為0.25 g/次起始，二甲雙胍片則絕大多數以0.5 g/次為始劑量，因此，劑量不同也可能是造成ADR發生率不同的原因。

3.3 二甲雙胍所致ADR總體表現

胃腸道反應是二甲雙胍發生率最高的不良反應，這與說明書及文獻報道一致[6]。中樞神經系統損害、皮膚損害也是二甲雙胍已知的ADR。二甲雙胍引起的胃腸道不良反應，臨床上可通過緩慢增加劑量、餐中或餐后服藥或應用緩釋劑型減慢吸收速度得以緩解[4]。

本次納入統計的病例均為首次服用二甲雙胍的患者，可以有效避免長期服藥耐受性的影響。本文結果數據初步支持患者性別、藥物劑型、劑量均是二甲雙胍ADR發生率的影響因素，且趨勢與國內外報道相一致。但由于本次監測時間尚短，數據量小，尚有待于進一步研究。

藥品不良反應監測是加強上市后藥品的安全監管，提高用藥質量和醫療水平的一種重要手段。我國目前采取自發呈報的方式，該方式最大的缺陷是容易漏報，不能準確計算出某種ADR的發生率[7]。采取ADR集中監測在局部范圍內避免了漏報問題，是自發呈報模式的有益補充。