硫普羅寧致腎病綜合征的報告分析

李敏俠，邱 強，魏日胞，方劍銳，陳香美（解放軍總醫院腎病科，腎臟病國家重點學科暨重點實驗室，北京 100853）

硫普羅寧（tiopronin）是一種含活性巰基的甘氨酸衍生物，有改善肝細胞功能、重金屬解毒、治療老年性早期白內障和玻璃體混濁、抗炎抗過敏、溶解胱氨酸性結石等多種作用，在臨床常被用作抗結核治療的保肝藥物。硫普羅寧可引起皮膚過敏、全身損害、心血管損害等多種不良反應[1]，長期大量使用可引起腎病綜合征[2]。我們對1978 – 2011年國內外發表的硫普羅寧致腎病綜合征的相關文獻進行歸納，并對我科收治的2例硫普羅寧導致的腎病綜合征病例進行分析，探討硫普羅寧致腎病綜合征的臨床病理特點及其治療預后等，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“硫普羅寧”、“腎病綜合征”、“nephrotic syndrome”、“tiopronin”為檢索詞，檢索1978 – 2011年中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文摘數據庫、維普中文科技期刊文獻數據庫和PubMed中硫普羅寧導致腎病綜合征的相關文獻報道。

共檢索到15篇文獻，總29例病例。利用計量學方法對29例硫普羅寧導致腎病綜合征患者的年齡、性別、原患疾病、給藥劑量、腎病綜合征出現時間、病理類型、治療方法及預后等內容進行歸納、分析。并對我科收治的2例硫普羅寧導致腎病綜合征進行分析。

2 結果

2.1 患者年齡與性別分布

29例硫普羅寧導致腎病綜合征的病例中，國內報道5例，國外報道24例。其中，男性16例（55.17%），女性13例（44.83%）；年齡最小20個月，最大73歲，年齡 ≤14歲患者12例（41.38%）， ＞ 14歲患者17例（58.62%）。患者的原發疾病為胱氨酸尿19例（65.52%），類風濕性關節炎5例（17.24%），作為保肝藥物使用者5例（17.24%）。

2.2 硫普羅寧用量及用藥時間

29例硫普羅寧導致腎病綜合征的病例中，共有19例患者有明確的用藥途徑，口服給藥者17例，靜脈聯合口服藥物治療者2例。用藥時間超過2年者1例（5.26%），1 ～ 2年者5例（17.24%），2個月 ～ 1年者6例（20.69%），1 ～ 2個月者3例（10.34%），其余14例對于用藥時間記錄不詳。國外報道的24例患者均給予50 mg·kg-1·d-1口服；國內報道病例中，1例給予0.2 g，tid，口服，1例給予0.2 g，tid，口服后換成靜滴治療0.3 g，qd，其余3例劑量不詳。

2.3 腎病綜合征的病理類型

29例硫普羅寧導致腎病綜合征的病例中，共9例患者行腎穿刺活檢術，其中系膜增生性腎炎1例，膜性腎病6例，膜增殖性腎炎1例，腎小球微小病變1例。

2.4 腎病綜合征的臨床表現及治療轉歸

29例硫普羅寧導致腎病綜合征的病例，臨床表現為浮腫，白蛋白 ＜ 30 g·L-1，24 h尿蛋白定量 ＞ 3.5 g，發展迅速。其中，出現腎功能異常者2例（6.9%）。29例患者中給予激素治療者3例，免疫抑制劑治療者1例，僅給予對癥支持治療者25例，所有患者均恢復正常。完全恢復時間小于5周。

3 典型病例

我科2010 – 2011年收治2例硫普羅寧引起的腎病綜合征老年患者，男女各1例。在院外診斷肺結核，口服抗結核藥物的同時常規給予硫普羅寧保肝治療。女性患者，62歲，靜滴使用硫普羅寧（0.2 g，qd）6周，后改為口服0.1 g，tid治療5周，共使用11周后患者出現浮腫，血清白蛋白22 g·L-1，24 h尿蛋白定量6.6 g，立即停藥并給予對癥治療，2周后病情開始緩解，1個月后尿蛋白轉為陰性。男性患者，76歲，用藥原因同上，口服0.2 g，tid，治療9周后患者出現浮腫，血清白蛋白20.3 g·L-1，24 h尿蛋白定量5.3 g。行腎穿刺活檢，病理診斷為腎小球微小病變、腎小管間質損害（見圖1）。未使用激素類藥物，給予對癥支持治療，2個月后腎病綜合征緩解，目前仍在隨訪中。

圖1 腎組織光鏡檢查A - 腎小球未見顯著改變，腎小管間質可見輕度纖維化（PAS，×200）；B - 腎小球未見嗜復紅物質沉積（PAM，×200）Fig 1 Light micrographs of the renal biopsy specimenA - there is no obvious evidence of glomerular hypercellularity,mesangial matrix expansion, or thickening of the glomerular basement membranes. There is obvious interstitial fibrosis (PAS stain, original magnification ×200); B - no deposition of red stain-positive materials is observed in the glomerulus (PAM stain, original magnification×200)

4 討論

4.1 硫普羅寧致腎病綜合征的用藥時間、劑量和發病年齡

1978年Reveillaud RJ等[2]首先報道了硫普羅寧引起的腎病綜合征。隨后Rizzoni G等[3]報道硫普羅寧可以引起腎病綜合征，并認為腎病綜合征的發生與用藥劑量有關，劑量大于50 mg·kg-1·d-1時發生腎病綜合征的可能性明顯增加。患者發病年齡范圍較廣，從20個月到73歲都有報道[4]。由于國外主要將該藥用于胱氨酸尿的溶石治療，該病發病年齡較早，故硫普羅寧導致的腎病綜合征可見于兒童，但在國內用于保肝治療時，腎病綜合征均發生于成年患者。我科發現的這2例均為老年患者，提示多個年齡段都可能因硫普羅寧致腎病綜合征。

硫普羅寧導致的腎病綜合征可在用藥1個月至2年出現[5-6,12]，近年來報道多發生在硫普羅寧服用1 ～ 2個月后[1,7-9]。硫普羅寧治療胱氨酸尿，需要長期服藥，因此可見到服用1 ～ 2年后才出現腎病綜合征的情況。我們報道的這2例患者均在使用硫普羅寧2個月后出現尿蛋白，但藥物劑量 ＜ 50 mg·kg-1·d-1。國內報道的硫普羅寧造成的腎病綜合征用藥劑量也都小于國外報道劑量[8-9]。

4.2 硫普羅寧致腎病綜合征的病理類型

經腎活檢確診的病理類型有膜性腎病、膜增殖性腎炎[10]，近年來雖有硫普羅寧致腎病綜合征的報道，但接受腎活檢患者較少，主要是腎小球微小病變[7,11]。我科收治的女性患者由于入院后腎病綜合征已經開始緩解，未行腎臟穿刺檢查。另1名男性患者經腎活檢確診為微小病變。腎小球微小病變是腎病綜合征常見的病理類型，光鏡表現輕微，電鏡下可見足突細胞廣泛融合。發病原因可能是T細胞免疫功能異常，多種細胞因子紊亂與直接致病因子的存在可能是疾病產生的重要原因。腎小球微小病變可分為原發性也可以繼發于藥物、金屬、過敏、惡性腫瘤等，繼發性腎小球微小病變常在原發病得到有效控制后治愈或緩解。

4.3 硫普羅寧致腎病綜合征的治療

激素是治療腎小球微小病變的一線用藥，國外報道有3例硫普羅寧所致的腎病綜合征患者接受激素治療后尿蛋白緩解[10]，國內穆立芹等[8]報道1例患者使用霉酚酸酯治療2周后尿蛋白轉陰。其余報道均未使用激素及免疫抑制劑類藥物，停用硫普羅寧1 ～ 2周后尿蛋白開始自行緩解，1個月左右轉陰。硫普羅寧所致的腎病綜合征起病迅速，可發生嚴重的浮腫、低蛋白血癥、血栓形成，甚至影響腎功能，需要透析治療。我科收治的2名患者均迅速起病，均未給予激素及免疫抑制劑治療，停藥后尿蛋白可自行緩解。但在疾病進展期，需要給予補充白蛋白，防止血栓形成，抗感染以及營養支持治療，尤其是該男性患者病情較重，給予臨時血液透析治療后病情恢復較快，故需要早期發現，及時診治。

4.4 可能的發生機制

硫普羅寧引起微小病變的機制仍不清楚。因可自愈，無需激素治療，似乎與T細胞紊亂引起的原發性腎病綜合征不同。可能與藥物直接損傷足細胞或使足細胞代謝紊亂，造成足細胞的形態學改變、基底膜中陰離子位點改變，從而使腎小球濾過膜的分子屏障和電荷屏障受損導致蛋白尿的發生有關。

硫普羅寧是口服抗結核藥物時常被應用的保肝藥，但可引起部分患者出現腎病綜合征，病理類型表現不一，臨床表現較重，發展迅速，需要立即停藥，給予支持治療，多數可自行緩解。故對于長期使用該藥的患者，需要定期行腎臟疾病有關檢查。