利福噴丁與利福平治療肺結核的Meta分析

趙冠人，李國棟，馮端浩（解放軍309醫院藥劑科，北京 100091）

據世界衛生組織（WHO）2006年12月的年報報道，全球每10萬人中就有139人患結核病[1]。尋找一種有效的方法，能夠提高患者的依從性、減少治療失敗率、縮短患者療程、降低結核病的復發率以及減少耐藥菌的產生，是結核病治療的關鍵問題。利福平抗菌活性強，是抗結核的一線用藥，而利福噴丁是一種新型的半合成利福霉素類抗生素，除了利福平的特點外，還具有用藥頻次少（一周一次或兩周一次）的特點，是近年來抗結核新藥中最有前途的藥物之一[2]。本文采用Meta分析的方法，對已發表的利福噴丁治療結核病隨機對照臨床試驗進行系統評價，旨在為臨床治療結核病提供參考。

1 方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 已公開發表的比較利福噴丁與利福平治療肺結核療效的隨機對照臨床研究文獻。

1.1.2 干預措施 治療組方案中含利福噴丁，對照組治療方案中含利福平。

1.1.3 結局指標 痰菌轉陰率、病灶吸收、空洞閉合。

1.1.4 排除標準 研究過程不是隨機對照的臨床試驗；原始文獻采用的臨床療效指標不完全或不規范；報告信息太少以至無法利用的研究；重復報道，無原始數據或無法查到原始數據。

1.1.5 語種 中文、英文。

1.2 文獻檢索策略

以外文全文生物醫學期刊、中國醫院數字圖書館（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、國外生物醫學文獻數據庫、中華醫學會萬方數據庫、外文生物醫學期刊全文服務系統、中文生物醫學期刊文獻數據庫等為文獻檢索數據庫。

以全文、主題詞和題名中含“肺結核（pulmonary tuberculosis）”進行一次檢索，再根據納入的文獻進行二次擴展檢索，關鍵詞中含“利福噴丁（rifapentine）”、“利福噴汀（rifapentine）”、“利福平（rifampicin）”。

1.3 文獻的質量評估

根據國家食品藥品監督管理局藥品評價中心最新發布的《藥品文獻評價指導原則》中的所有納入文獻按照證據金字塔分級標準[3-4]均屬Ⅱ級證據，為高質量文獻，可以納入Meta分析研究。

1.4 統計分析

按照Meta分析的要求整理數據，建立數據庫，并核對數據，應用Cochrane協作網提供的Rev Man軟件進行分析。計數資料用優勢比（OR）表示，并計算其95%可信區間。試驗間異質性檢驗采用 χ2檢驗。P ＞ 0.05為研究間無統計學異質性。若無異質性，采用固定效應模型進行合并分析；若有異質性，采用亞組分析、敏感性分析等方法檢測可能產生臨床異質性和統計學異質性的原因，若排除以上因素干擾后結果仍存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。潛在的發表偏倚采用倒漏斗圖示分析所收集的臨床研究資料的分布形態，判斷是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

最初檢索到56篇文獻，通過閱讀摘要，排除12篇，包括相關度不大的3篇和治療AIDS合并結核的9篇，剩下44篇文獻，通過進一步閱讀全文，排除31篇，包括28篇痰菌轉陰、病灶吸收、空洞閉合三項療效指標未全部應用，3篇未對隨機方法進行描述。最后，共有13篇文獻被鑒定符合納入標準，共計1171例接受利福噴丁治療，對照為含利福平化療方案進行治療。納入研究的原始文獻的基本特征及結局指標見表1、表2。

表1 各納入研究的基本特征[2,5-16]Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 有效性分析

研究結果間是否齊性是選擇加權合并模型的基礎。若滿足齊性，則可以選用固定效應模型，即認為該納入研究結果是一致的；反之，則應用隨機效應模型。痰菌轉陰率、空洞閉合率兩個療效指標Meta分析異質性檢驗 P 值分別為0.10、0.15，均大于0.05，使用固定效應模型分析；病灶吸收率指標Meta分析異質性檢驗 P 值為0.000 01，小于0.05，使用隨機效應模型。具體結果見圖1 ～ 3。

由圖1 ～ 3可以看出，痰菌轉陰率、空洞閉合率兩個療效指標的合并OR的95%CI橫線均落在無效豎線右側，而且兩項研究整體效應檢驗Z值分別為2.78、2.69，P 值均小于0.01；雖然病灶吸收率的合并OR的95%CI橫線落在無效豎線右側，整體效應檢驗Z值為1.14，但 P 值為0.26，大于0.05。據此可以認為，與利福平相比，利福噴丁治療結核病在痰菌轉陰、空洞閉合方面的療效較好，療效的差異具有統計學意義，但對促進病灶吸收的療效差異無統計學意義。

表2 納入研究的原始文獻中痰菌轉陰、病灶吸收、空洞閉合情況[2,5-16]Tab 2 The basic data of sputum tubercle bacillus, tuberculosis nidus and pulmonary cavity in included studies

圖1 治療組和對照組的痰菌轉陰情況Fig 1 Comparison of the sputum negative in the treatment groups and the control groups

圖2 治療組和對照組的病灶吸收情況Fig 2 Comparison of absorption of tuberculosis nidus in the treatment groups and the control groups

圖3 治療組和對照組的空洞閉合情況Fig 3 Comparison of the closure situation of pulmonary cavity in the treatment groups and the control groups

2.3 發表性偏倚

對痰菌轉陰、病灶吸收、空洞閉合三項療效指標分別利用Rev Man軟件繪制各自的倒漏斗圖，具體見圖4。圖形兩側基本對稱，大樣本研究相對集中分布在圖形中部，小樣本研究較為分散，在圖形的底部。

圖4 納入文獻的漏斗圖Fig 4 The funnel plot of included literatures

2.4 不良反應情況

13篇納入文獻中，有11篇報道了不良反應，其中治療組有999例，對照組953例，出現最多的不良反應為：胃腸道癥狀、肝功能異常或損害，其次為關節痛、白細胞降低、皮疹；治療組和對照組分別有5例和25例中斷治療，在一定程度上表明含利福噴丁的治療方案的不良反應比含利福平的治療方案少，患者耐受性好。具體不良反應情況見表4。

3 討論

利福噴丁是利福平的環戊基衍生物，半衰期為11 h，是利福平的4 ～ 5倍，對結核分枝桿菌，尤其對生長期結核桿菌殺菌作用強，能聚集于巨噬細胞及結核菌體內，在細胞內濃度可達細胞外的5倍[11]，從而有效發揮利福霉素母核基團的殺菌作用。

表4 納入研究的原始文獻中出現不良反應情況. 例Tab 4 Adverse reactions included in the study of original documents. case

本文結果顯示，與利福平治療組相比，利福噴丁治療組對于菌痰轉陰及空洞閉合具有明顯的有益療效，而且不良反應較少，患者的耐受性較好，有利于增加患者的用藥依從性；與利福平每周服藥2 ～ 3次相比，利福噴丁每周服藥1次或每兩周服藥1次，可以降低耐藥菌產生的風險，并且有利于患者規律服藥。這一點與WHO倡導的DOTS策略，即直接觀察下的短程化療中，要求確保患者正確服用抗結核藥物，并且規律服用抗結核藥物相符。

雖然Meta分析結果顯示利福噴丁比利福平療效顯著，但考慮到納入的文獻數量相對較少，再加上在區域、研究人員方面等存在差異的因素，結果難免存在一定程度上的偏倚，有待今后進一步研究校正。

本文通過Meta分析方法，研究含利福噴丁的方案與含利福平的方案治療肺結核的效果對比，從痰菌轉陰、病灶吸收、空洞閉合三個重要治療指標方面對其進行分析，并對患者的不良反應等資料進行匯總，為肺結核的治療提供參考。