沙利度胺聯用抗風濕藥物對合并慢性乙型肝炎的類風濕關節炎療效的觀察

邢曉燕 鞠貞會 孫書乾

（山東省榮成市人民醫院，山東 榮成 264300）

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、系統性自身免疫病，臨床上常用的抗風濕藥物大多存在不同程度的肝臟受損，甲氨蝶呤、來氟米特、糖皮質激素、生物制劑等尚存在引起乙型肝炎病毒復制的危險，限制了上述制劑對患有慢性乙型肝炎的類風濕性關節炎患者的常規使用，自2007年7月始，我們對上述患者試用沙利度胺（Thd）聯合柳氮磺吡啶（SASP）、硫酸羥氯喹（HCQ）口服，觀察其治療效果及對肝功能、乙型肝炎病毒脫氧核糖（HBV-DNA）載量的影響，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

我院2007年7月至2011年6月，選擇門診及住院的患者44例，診斷均符合1987年美國風濕病協會制定的類風濕性關節炎診斷標準和2000年第十次全國病毒性肝炎與肝病學術會議修訂的肝炎診斷標準，肝炎按分級標準，都為輕度肝炎，同時乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）定量均小于1.0×104copyes/mL。按隨機數字表法分為兩組，對照組22例，其中男5例，女17例，年齡24～49歲，平均（36.60±7.54）歲，病程5個月～1年；聯用組22例，其中男6例，女16例，年齡23～51歲，平均（36.61±7.72）歲，病程6個月～1年，兩組患者既往除接受非甾體消炎藥物治療外，未接受任何其他的抗風濕藥物。兩組患者在年齡、性別、病程及肝臟指標等方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者癥狀、體征及實驗室比較

1.2 治療方法

兩組患者均不應用保肝藥和抗病毒藥物，給予雙氯芬酸鈉25mg tid口服，當癥狀好轉后，根據病情逐漸減量。對照組給予柳氮磺吡啶（上海三維制藥有限公司），初始劑量每日500mg，按每周500mg遞增，達到2.0/日，分2次服用；硫酸羥氯喹（上海中西藥業）每次200mg，每日2次。聯用組除按上述方法服藥外，另給予沙利度胺（江蘇常州制藥廠）第一周，每日50mg，晚睡前服用，以后，每周增加50mg，達到150mg/日為維持量。兩組患者均服藥12個月。

1.3 觀察指標

治療前3個月，每月復診1次，記錄關節腫脹指數、壓痛指數、晨僵時間、C-反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血常規、肝腎功及HBV-DNA定量、以后每3個月復診一次；半年進行一次眼科檢查（視力、辨色力、眼底等），觀察和記錄各位患者的不良反應；治療開始前，對患者進行1次視覺對照評分，治療結束后再進行1視覺對照評分。將以上各觀察指標結合患者自我視覺對照評分，計算28個關節疾病活動性評分（DAS28）。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS10.0軟件統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用組間比較的t檢驗。P＜0.05表示差別有統計學意義。

2 結 果

2.1 在治療12個月后，聯用組關節腫脹指數、壓痛指數、晨僵時間，血沉、C-反應蛋白、DAS28評分等指標方面與對照組比較P＜0.05，差異有統計學意義；血谷丙轉氨酶和總膽紅素（TBil）與對照組比較P＜0.01，意義有統計學意義；HBV-DNA定量比較P＞0.05，差異無統計學意義。

2.2 不良反應

對照組3例，其中白細胞減少1例，給予維生素B4及鯊肝醇口服后1周后正常，繼續實驗過程；轉氨酶升高大于正常3倍及HBV-DNA定量大于1.0×104copies/mL各1例，加用抗病毒及保肝等治療后退出實驗；聯用組出現不良反應4例，便秘2例，服用復方蘆薈膠囊后好轉；手足麻木2例，停用沙利度胺后退出實驗，不良反應差異無統計學意義。見表1。

3 討 論

RA的主要病理改變是慢性滑膜炎和血管翳的形成，其中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內皮生長因子（VEGF）相互作用相互影響，共同參入炎癥的發展和血管翳的形成[1]。在乙型肝炎的發病機制中，病毒感染激發細胞免疫反應所產生TNF-α等炎性細胞因子，是造成肝細胞損傷的主要因素[2]，在肝細胞損傷中起重要作用[3]。可見，類風濕關節炎和慢性肝病在發作機理方面有相關之處。

據以上分析，如果某種藥物是通過抑制TNF-α的機制來發揮抗類風濕效應的，那也必將具有抑制TNF-α對肝細胞造成的損傷的效應。

沙利度胺是谷氨酸的衍生物，它通過抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）在單核細胞和巨噬細胞的生成達到抗炎的效果，近年研究發現沙利度胺主要通過抑制與新生血管生成和生長有關的細胞活動和遷移來抑制血管的生成[4]，從而阻斷炎癥的發展，Gutierrey-Romlriguez等[5]曾對17例嚴重的難治性RA患者應用沙利度胺治療，其中2例第一周停止治療，7例完全緩解、5例獲部分緩解。此外，沙利度胺口服后無明顯的肝臟代謝，主要的清除途徑是非酶的水解作用，由于其抑制腫瘤壞死因子等的生成，對乙型肝炎有潛在的治療作用，國內學者[6-7]曾使用沙利度胺治療慢性肝炎有明顯療效。所以沙利度胺既適用于類風濕關節炎的治療，又適用于慢性乙型肝炎的治療，當慢性乙型肝炎活動期的患者診斷出同時患有類風濕關節炎時，加用沙利度胺治療，從理論上是可行的。

柳氮磺吡啶是一種由5-氨基水楊酸和磺胺吡啶通過偶氮鍵結合而成的化合物，具有抗炎及抑制免疫作用；抗瘧藥是治療自身免疫性疾病的常用物，它通過阻斷抗原巨噬細胞的產生及T淋巴細胞的活性而產生臨床療上效[8]；其代謝產物對肝臟影響小，美國風濕病學會2008年類風濕性關節炎治療指南中把上述兩種藥物，列為類風濕關節炎治療的基本用藥，尤其在合并慢性乙型肝炎患者中推薦使用[9]。

我們對合并輕度慢性乙型肝炎的類風濕關節炎患者，在上述推薦藥物治療的基礎上聯用沙利度胺，患者耐受性好，關節腫脹指數、關節壓痛指數、DAS評分等方面較對照組明顯改善，聯用后，血谷丙轉氨酶和總膽紅素下降明顯，且不引起乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸復制，因此我們認為沙利度胺聯合柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹治療合并慢性乙型肝炎的類風濕關節炎是一種有效、安全的治療方案，尤其是輕度慢性乙型肝炎合并類風濕關節炎時，不需要加用抗乙型肝炎病毒藥物和保肝藥物，患者的肝功能顯示出不同程度的改善，設想，所有慢性活動性肝炎合并類風濕關節炎的患者，沙利度胺、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹聯合用藥不失為一種有效的藥物組合選擇。

目前類風濕關節炎尚沒有根治的辦法，只能靠長期服藥來延緩病情進展，減輕患者痛苦，與此類似的是乙型病毒性肝炎也難以根治，但是，可通過密切觀察、生活調適、等保持長期穩定的低病毒復制水平，以阻止其急性發作。按我國慢性乙型肝炎防治指南，當輕型肝炎，HBV-DNA復制水平＜1×104copies時，不考慮用抗病毒藥物和保肝藥物，據此，我們認為，當類風濕關節炎合并輕癥慢性乙型肝炎的患者，在加強觀察的同時可考慮將沙利度胺、柳氮磺吡啶、羥氯喹聯用，不需要加用保肝藥和抗乙型肝炎病毒藥物，就能達到理想的治療效果。

[1]李芳,姚建華,張鳳肖,等.類風濕關節炎還遠著血清血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子的檢測及其臨床意義[J].臨床薈萃,2007,22(18):1332-1333.

[2]羅端德.傳染病講座[M].北京:人民衛生出版社,2002:12-21.

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[9]張卓莉.簡析美國風濕病學會2008年類風濕性關節炎治療指南[J].中華風濕病學雜志,2008,12(9):651-653.