地奧司明的藥理活性研究進展

李文哲 鞏龍 王霖 李鵬飛 王春暖

(1.沈陽軍區興城療養院藥劑科，125105；2.解放軍313醫院藥械科，125000)

地奧司明(Diosmin)，又名香葉木苷(圖1)，是一種廣泛存在于各種植物中的天然黃酮糖苷類化合物。其結構是由苷元香葉木素(Diosmetin，圖1)的7-位羥基和蕓香糖經葡萄糖的1-位相連而成。與橙皮苷(Hesperiden，圖1)區別在于2，3-位的雙鍵。可由橙皮苷經氧化而得。

圖1 地奧司明、香葉木素和橙皮苷化學結構式

地奧司明最早是在1925年由Scrophularia nodosa中提取分離得到的。作為一種血管保護劑，具有增強靜脈張力、改善微循環、促進淋巴回流等功效，主要用于治療慢性靜脈功能不全、痔瘡、淋巴水腫和靜脈曲張等癥。地奧司明最早于1969年被用作藥物使用。經施維雅公司開發，地奧司明于1987年在法國上市，商品名愛脈朗，適應證：靜脈淋巴功能不全相關的各種癥狀(腿部沉重、疼痛、晨起酸脹不適感)和急性痔發作有關的各種癥狀。藥代動力學研究表明，地奧司明的糖苷鍵能夠被人體內的腸道菌群迅速降解為苷元香葉木素和蕓香糖，并以香葉木素的形式被人體吸收并降解，其血漿半衰期為26～43 h[1]。香葉木素被體內的酶降解為酚酸類物質及其甘氨酸的結合物并經腎臟排出體外[1-2]。

近年來，地奧司明一些新的功效越來越受到人們的重視，研究人員發現，其在抗腫瘤、治療糖尿病、抗炎等方面表現出很好的活性。

1 地奧司明的藥代動力學特征和作用機制

藥代動力學研究表明，地奧司明的糖苷鍵能夠被人體內的腸道菌群迅速降解為苷元香葉木素和蕓香糖，并以香葉木素的形式被人體吸收并降解，其血漿半衰期為26～43 h。香葉木素被體內的酶降解為酚酸類物質及其甘氨酸的結合物并經腎臟排出體外[1-2]。地奧司明的作用機制很復雜，包括改善靜脈張力、增強淋巴回流、保護毛細血管微循環、阻斷炎癥反應和降低毛細血管通透性等[3-6]。

包括地奧司明在內的一些黃酮類化合物是前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TxA2)[7]的有效抑制劑，同時還能夠抑制白細胞的活化、遷移和黏附。地奧司明能夠顯著的降低血漿中黏附分子水平和降低嗜中性粒細胞的活化，從而起到保護微循環的作用[8-9]。

2 地奧司明的藥理作用研究

2.1 治療慢性靜脈功能不全 下肢慢性靜脈功能不全(CVI)是周圍靜脈因血液向心回流障礙所致的臨床綜合征，包括下肢靜脈曲張、原發性深靜脈瓣膜功能不全、下肢深靜脈血栓形成等。患者可以有腿部沉重、乏力、酸脹、刺痛、麻木感、水腫、瘙癢感；若病程較長，在疾病后期可出現皮膚營養性改變，如色素沉著、濕疹、淺表靜脈血栓硬結形成、靜脈性潰瘍(俗稱“老爛腿”)等。部分患者出現患處血管破裂急性出血，或慢性皮膚潰瘍經久不愈，有惡變的可能。Smith PC通過Meta-分析研究表明，口服Daflon 500 mg(含地奧司明450 mg，橙皮苷50 mg的微粒化制劑)，作為治療腿部潰瘍的傳統療法的輔助用藥，能夠加速治療過程[10]。

在慢性靜脈功能不全發展到較為嚴重的階段時，Ramelet AA研究結果表明，由于對靜脈、淋巴管、微循環等具有廣泛的作用，Daflon 500 mg不僅可以作為慢性靜脈功能不全早期階段的治療藥物，在病情發展到較為嚴重的階段時，配合壓力療法、硬化療法或者手術治療，Daflon 500 mg也能起到明顯的治療作用[3]。

2.2 治療痔瘡 一些大規模的臨床試驗已經證明地奧司明能夠控制急性或者慢性痔瘡癥狀。一個雙盲對照試驗結果表明，試驗組(Daflon 500 mg，2片/d，給藥60 d)在痔瘡常見的疼痛、水腫、出血等癥狀上明顯輕于安慰劑組[11]。Ho等人[12]的研究表明，對出血性內痔患者，Daflon 500 mg結合膳食纖維治療、結扎結合膳食纖維治療以及單獨通過食用膳食纖維三種療法，結果表明，Daflon 500 mg結合膳食纖維治療能夠較早地控制出血癥狀，并且沒有并發癥和副作用產生，表現出良好的治療效果。

2.3 抗炎作用 Crespo ME等人研究了由三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的小鼠結腸炎模型中，地奧司明和橙皮苷的抗炎作用。研究結果表明，地奧司明和橙皮苷對結腸炎均有抑制作用，其機制可能與其能夠防止氧化損傷有關[13]。

Bergan John J通過隨機試驗的方法發現，在慢性靜脈功能不全彈性壓縮治療的過程中，配合使用Daflon 500 mg，2片/d，服用60 d，能夠加速腿部潰瘍的治愈。而腿部潰瘍與靜脈高壓和炎癥反應有關，而每天2片Daflon 500 mg的劑量能夠有效地阻斷炎癥級聯反應[14]。

2.4 抗腫瘤活性 地奧司明在抗腫瘤方面的應用受到了很大的重視，研究發現，地奧司明在抑制腫瘤細胞的轉移、增生及凋亡等方面均表現出一定的作用[15-16]。

Martinez Conesa，Cristina等人的研究表明，地奧司明能夠顯著的抑制黑色素瘤的轉移，并推測，結構因素能夠影響其抑制黑色素瘤轉移的活性[15]。Tran Duc Dung等人研究了地奧司明在對體外HA22T人體肝臟腫瘤細胞的活性和小鼠異種移植模型的體內活性。研究結果表明，地奧司明能夠顯著地促進HA22T的凋亡并通過劑量依賴性的抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)而減小異種移植裸鼠體內腫瘤的體積[16]。

2.5 抑制藥物外排作用 Yoo HH等人對橘柑類黃酮對人體腸道Coco2細胞中P-糖蛋白介導的藥物外排作用的影響作了研究。研究結果表明，地奧司明能夠有效地阻斷Coco2細胞內P-糖蛋白介導的藥物外排作用，地奧司明可以促進能夠作為P-糖蛋白底物的藥物的吸收[17]。Rajnarayana K等人對一些天然的黃酮類化合物對尼群地平轉運過程的影響做了相關的研究，研究結果表明，尼群地平作為一種P-糖蛋白的底物，地奧司明能夠有效地降低尼群地平的轉運率[18]。

2.6 其他作用 地奧司明在治療糖尿病[19]、瘀滯性皮炎[3]、傷口愈合[20]、病毒感染[21]等方面都有一定的功效，近年來受到科研人員的很大關注。

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