吉西他濱在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的一線治療地位

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 王碧蕓

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中位生存期僅2～3年，5年生存率約為15%～25%。對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者來說，治愈已無可能，延長生存期、提高生活質(zhì)量是該人群的治療目標(biāo)。因此，尋找高效低毒的藥物一直是臨床工作者的努力方向。

1 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一般治療情況

轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)的治療具有高度復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，其治療決策應(yīng)根據(jù)激素受體(hormone receptor, HR)和Her-2表達(dá)狀態(tài)、化療史、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移狀況、體力狀態(tài)等多種因素制定。對于占MBC大多數(shù)的Her-2陰性患者，有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的HR陽性者和三陰性乳腺癌均應(yīng)首選化療；對于Her-2陽性患者，也應(yīng)考慮在靶向治療(曲妥珠單抗或拉帕替尼)的基礎(chǔ)上進(jìn)行化療。

在目前的化療選擇中，含蒽環(huán)類和紫杉類方案對于未用過此二類藥物的MBC患者而言，仍是最有效的化療方案。然而，隨著含蒽環(huán)類方案在早期乳腺癌輔助治療階段成為標(biāo)準(zhǔn)并逐漸普及，大多數(shù)MBC患者在復(fù)發(fā)前已接受蒽環(huán)類藥物化療，而且蒽環(huán)類藥物的心臟毒性也使其在蒽環(huán)類輔助治療失敗的MBC患者中的應(yīng)用受到限制。在這些患者中，含紫杉類方案的應(yīng)用最為廣泛，單藥使用有效率為21%～49%，與其他藥物聯(lián)用可以進(jìn)一步提高療效，但同時也面臨毒性增加的風(fēng)險。臨床迫切需要找到理想的一線化療藥物與紫杉類聯(lián)合，在療效最大化的同時使不良反應(yīng)最小化。由于吉西他濱與紫杉類藥物作用機(jī)制不同，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示與紫杉類有協(xié)同作用，且毒性不重疊，因此這兩種藥物的組合頗具吸引力。

2 JHQG國際研究——奠定吉西他濱治療MBC的一線地位

2008年，《Journal of Clinical Oncology》雜志發(fā)表了JHQG國際多中心隨機(jī)Ⅲ研究的最終分析結(jié)果[1]，顯示了吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案卓越的療效和令人信服的安全性優(yōu)勢，成為吉西他濱獲批MBC適應(yīng)證的關(guān)鍵性研究。該研究共入組529例蒽環(huán)類輔助化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，隨機(jī)分為2組，分別接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(n=266；吉西他濱1 250 mg/m2第1、8天+紫杉醇175 mg/m2第1天)或紫杉醇單藥(劑量及用藥時間同前)治療，2組均以治療21 d為1周期，用藥至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)不可耐受的毒性或患者退組。設(shè)定總生存期(overall survival, OS)為主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)包括至進(jìn)展時間(time to progression, TTP)、緩解率(remission rate, RR)、無進(jìn)展生存期(progression-free surial, PFS)及不良反應(yīng)。研究出現(xiàn)377例死亡時進(jìn)行預(yù)設(shè)的終點(diǎn)分析。結(jié)果顯示，與紫杉醇單藥組相比，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇組中位OS顯著延長近3個月(18.6個月vs15.8個月；P=0.048 9)，死亡風(fēng)險顯著降低22% (圖1)。RR (41.4%vs26.2%；P=0.000 2)、中位TTP (6.14個月vs3.98個月；P=0.000 2；圖2)和PFS(5.9個月vs3.9個月；P=0.000 5)方面也有顯著優(yōu)勢。聯(lián)合化療組中，伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者RR達(dá)35.6%，顯著優(yōu)于紫杉醇單藥組(21.9%)。安全性方面，聯(lián)合組的不良反應(yīng)可控，與單藥組相比，僅中性粒細(xì)胞減少、神經(jīng)病變和乏力發(fā)生率輕微增加。值得指出的是，盡管吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合使不良反應(yīng)略有增加，但一項(xiàng)針對該研究的旨在評價患者生活質(zhì)量(quality of life, QOL)的伴隨研究顯示，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇組的總體QOL更優(yōu)[2]。提示聯(lián)合化療在顯著延長生存期的同時，更能有效控制癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

該研究一舉確立了吉西他濱在MBC一線治療領(lǐng)域的地位，已被作為MBC的首選藥物寫入NCCN指南及ESMO指南。

表1. JHQG與中國研究結(jié)果對比

3 中國研究——吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案療效和安全性數(shù)據(jù)更勝一籌

JHQG研究的成功，啟發(fā)和推動了其他國家的相似研究，進(jìn)一步驗(yàn)證著吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案在MBC患者中的作用。其中徐兵河等發(fā)起的探討吉西他濱聯(lián)合紫杉醇在既往蒽環(huán)類治療失敗的中國MBC患者中一線治療作用的Ⅱ期研究[3]。該研究為多中心、開放性、單臂試驗(yàn)，共入組60例不可切除的局部復(fù)發(fā)或MBC女性患者，既往均使用過蒽環(huán)類新輔助或輔助治療。采用與JHQG研究完全相同的吉西他濱聯(lián)合紫杉醇3周方案，直至疾病進(jìn)展。隨訪患者至入組后12個月，主要研究終點(diǎn)為RR(完全緩解+部分緩解)，次要研究終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時間、PFS和OS。結(jié)果顯示，RR達(dá)50.0%(95% CI: 36.6%～63.4%)，中位緩解持續(xù)時間為5.6個月(95% CI: 4.4～7.6個月)，中位PFS為7.6個月(95%CI: 5.8～8.8個月)。12個月的OS率為86.5% (95% CI:77.9%～95.2%)。該研究在蒽環(huán)類治療失敗的中國MBC患者中驗(yàn)證了吉西他濱聯(lián)合紫杉醇3周方案的療效，而且相較于JHQG研究，該研究無論在RR(50.0% vs 41.4%)、中位PFS (7.6個月 vs 5.9個月)還是12個月的OS率(86.5% vs 71%)方面，結(jié)果更勝一籌。與預(yù)期一致，該研究中吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少，但發(fā)生率均低于JHOG研究，無一例患者需要輸血，亦未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。

該項(xiàng)中國的研究證明，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案用于既往蒽環(huán)類失敗的MBC患者療效可靠，安全性良好，肯定了該方案在中國患者中的應(yīng)用價值。

4 總結(jié)

基于吉西他濱治療MBC的良好數(shù)據(jù)，目前，其乳腺癌一線治療適應(yīng)證已在多個國家相繼獲批，包括中國。吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案療效顯著高于紫杉醇單藥，這不僅在西方患者人群中得到證實(shí)，在中國患者中的結(jié)果也絲毫不遜于西方人群，甚至有更優(yōu)的趨勢，對于蒽環(huán)類耐藥或不能耐受蒽環(huán)類化療的MBC患者而言，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇為一線治療的優(yōu)選方案之一。

[1] Albain K S, Nag S M, Calderillo-Ruiz G, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment [J]. J Clin Oncol,2008,26:3950-3957.

[2] Moinpour C, Wu J, Donaldson G, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel as first-line treatment for anthracycline pre-treated metastatic breast cancer: Quality of life and pain palliation results from the global phaseⅢstudy [J]. J Clin Oncol, 2004, 22:32.

[3] Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. A phaseⅡstudy of gemcitabine plus paclitaxel in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment [J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2010, 6: 320-329.