吉西他濱在轉移性乳腺癌中的一線治療地位

復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系 王碧蕓

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的主要原因。一旦發生轉移，其中位生存期僅2～3年，5年生存率約為15%～25%。對于發生轉移的患者來說，治愈已無可能，延長生存期、提高生活質量是該人群的治療目標。因此，尋找高效低毒的藥物一直是臨床工作者的努力方向。

1 轉移性乳腺癌的一般治療情況

轉移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)的治療具有高度復雜性和挑戰性，其治療決策應根據激素受體(hormone receptor, HR)和Her-2表達狀態、化療史、內臟轉移狀況、體力狀態等多種因素制定。對于占MBC大多數的Her-2陰性患者，有癥狀的內臟轉移的HR陽性者和三陰性乳腺癌均應首選化療；對于Her-2陽性患者，也應考慮在靶向治療(曲妥珠單抗或拉帕替尼)的基礎上進行化療。

在目前的化療選擇中，含蒽環類和紫杉類方案對于未用過此二類藥物的MBC患者而言，仍是最有效的化療方案。然而，隨著含蒽環類方案在早期乳腺癌輔助治療階段成為標準并逐漸普及，大多數MBC患者在復發前已接受蒽環類藥物化療，而且蒽環類藥物的心臟毒性也使其在蒽環類輔助治療失敗的MBC患者中的應用受到限制。在這些患者中，含紫杉類方案的應用最為廣泛，單藥使用有效率為21%～49%，與其他藥物聯用可以進一步提高療效，但同時也面臨毒性增加的風險。臨床迫切需要找到理想的一線化療藥物與紫杉類聯合，在療效最大化的同時使不良反應最小化。由于吉西他濱與紫杉類藥物作用機制不同，在體外實驗中顯示與紫杉類有協同作用，且毒性不重疊，因此這兩種藥物的組合頗具吸引力。

2 JHQG國際研究——奠定吉西他濱治療MBC的一線地位

2008年，《Journal of Clinical Oncology》雜志發表了JHQG國際多中心隨機Ⅲ研究的最終分析結果[1]，顯示了吉西他濱聯合紫杉醇方案卓越的療效和令人信服的安全性優勢，成為吉西他濱獲批MBC適應證的關鍵性研究。該研究共入組529例蒽環類輔助化療后復發轉移的乳腺癌患者，隨機分為2組，分別接受吉西他濱聯合紫杉醇(n=266；吉西他濱1 250 mg/m2第1、8天+紫杉醇175 mg/m2第1天)或紫杉醇單藥(劑量及用藥時間同前)治療，2組均以治療21 d為1周期，用藥至疾病進展，出現不可耐受的毒性或患者退組。設定總生存期(overall survival, OS)為主要終點，次要終點包括至進展時間(time to progression, TTP)、緩解率(remission rate, RR)、無進展生存期(progression-free surial, PFS)及不良反應。研究出現377例死亡時進行預設的終點分析。結果顯示，與紫杉醇單藥組相比，吉西他濱聯合紫杉醇組中位OS顯著延長近3個月(18.6個月vs15.8個月；P=0.048 9)，死亡風險顯著降低22% (圖1)。RR (41.4%vs26.2%；P=0.000 2)、中位TTP (6.14個月vs3.98個月；P=0.000 2；圖2)和PFS(5.9個月vs3.9個月；P=0.000 5)方面也有顯著優勢。聯合化療組中，伴有內臟轉移的患者RR達35.6%，顯著優于紫杉醇單藥組(21.9%)。安全性方面，聯合組的不良反應可控，與單藥組相比，僅中性粒細胞減少、神經病變和乏力發生率輕微增加。值得指出的是，盡管吉西他濱與紫杉醇聯合使不良反應略有增加，但一項針對該研究的旨在評價患者生活質量(quality of life, QOL)的伴隨研究顯示，吉西他濱聯合紫杉醇組的總體QOL更優[2]。提示聯合化療在顯著延長生存期的同時，更能有效控制癥狀，提高患者生活質量。

該研究一舉確立了吉西他濱在MBC一線治療領域的地位，已被作為MBC的首選藥物寫入NCCN指南及ESMO指南。

表1. JHQG與中國研究結果對比

3 中國研究——吉西他濱聯合紫杉醇方案療效和安全性數據更勝一籌

JHQG研究的成功，啟發和推動了其他國家的相似研究，進一步驗證著吉西他濱聯合紫杉醇方案在MBC患者中的作用。其中徐兵河等發起的探討吉西他濱聯合紫杉醇在既往蒽環類治療失敗的中國MBC患者中一線治療作用的Ⅱ期研究[3]。該研究為多中心、開放性、單臂試驗，共入組60例不可切除的局部復發或MBC女性患者，既往均使用過蒽環類新輔助或輔助治療。采用與JHQG研究完全相同的吉西他濱聯合紫杉醇3周方案，直至疾病進展。隨訪患者至入組后12個月，主要研究終點為RR(完全緩解+部分緩解)，次要研究終點包括緩解持續時間、PFS和OS。結果顯示，RR達50.0%(95% CI: 36.6%～63.4%)，中位緩解持續時間為5.6個月(95% CI: 4.4～7.6個月)，中位PFS為7.6個月(95%CI: 5.8～8.8個月)。12個月的OS率為86.5% (95% CI:77.9%～95.2%)。該研究在蒽環類治療失敗的中國MBC患者中驗證了吉西他濱聯合紫杉醇3周方案的療效，而且相較于JHQG研究，該研究無論在RR(50.0% vs 41.4%)、中位PFS (7.6個月 vs 5.9個月)還是12個月的OS率(86.5% vs 71%)方面，結果更勝一籌。與預期一致，該研究中吉西他濱聯合紫杉醇方案的主要不良反應為血液學毒性，表現為中性粒細胞減少和白細胞減少，但發生率均低于JHOG研究，無一例患者需要輸血，亦未發生治療相關性死亡。

該項中國的研究證明，吉西他濱聯合紫杉醇方案用于既往蒽環類失敗的MBC患者療效可靠，安全性良好，肯定了該方案在中國患者中的應用價值。

4 總結

基于吉西他濱治療MBC的良好數據，目前，其乳腺癌一線治療適應證已在多個國家相繼獲批，包括中國。吉西他濱聯合紫杉醇方案療效顯著高于紫杉醇單藥，這不僅在西方患者人群中得到證實，在中國患者中的結果也絲毫不遜于西方人群，甚至有更優的趨勢，對于蒽環類耐藥或不能耐受蒽環類化療的MBC患者而言，吉西他濱聯合紫杉醇為一線治療的優選方案之一。

[1] Albain K S, Nag S M, Calderillo-Ruiz G, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment [J]. J Clin Oncol,2008,26:3950-3957.

[2] Moinpour C, Wu J, Donaldson G, et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel as first-line treatment for anthracycline pre-treated metastatic breast cancer: Quality of life and pain palliation results from the global phaseⅢstudy [J]. J Clin Oncol, 2004, 22:32.

[3] Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. A phaseⅡstudy of gemcitabine plus paclitaxel in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment [J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2010, 6: 320-329.