阿托伐他汀聯合腸溶阿司匹林對頸動脈粥樣硬化患者斑塊穩定性及腦血管事件的影響

韓居才 楊莉莉

頸動脈粥樣硬化是導致缺血性腦血管病的一個主要危險因素，阿司匹林作為最基本的抗血小板聚集藥物應用于臨床，在預防心腦血管疾病方面作用明顯，近年來因阿司匹林抵抗現象存在，臨床上仍不能避免血栓事件的發生[1]。他汀類藥物在降脂的同時抗動脈粥樣硬化機制明確，本研究旨在觀察阿托伐他汀聯合腸溶阿司匹林不同時間段對頸動脈粥樣硬化患者斑塊大小、穩定性以及腦血管事件的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009年1月至2010年1月我院門診和住院患者共67例，其中男42例，女25例，年齡48～75歲，平均(61.9±7.2)歲，合并高血壓15例、糖尿病13例、高脂血癥38例、冠心病19例。納入標準:(1)經頸動脈超聲檢查明確存在頸動脈不穩定性粥樣斑塊(包括:低回聲、不均質回聲斑塊);(2)無肝、腎等重要臟器疾病史;(3)無腦梗死病史;(4)能按時服藥且行為能力正常者;(5)簽署知情同意書者。排除標準:(1)有精神疾病及嚴重癡呆者;(2)病程中有嚴重并發癥者;(3)對他汀類藥物、阿司匹林過敏史或嚴重不良反應者;(4)出血性卒中者;(5)中途因各種原因退出者。

我們將患者按就診順序隨機分為治療組(34例)、對照組(33例)，2組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥等方面差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組治療前一般資料比較

1.2 給藥方法 治療組給予阿托伐他汀10mg/d和腸溶阿司匹林100mg/d;對照組僅服用腸溶阿司匹林100mg/d。阿托伐他汀為美國輝瑞制藥有限公司產品，腸溶阿司匹林為陜西白鹿制藥有限公司產品。其他基礎治療如:降血壓、降血糖、活血等綜合治療不變。

1.3 頸動脈超聲檢查 采用美國GEViVid7彩色多普勒超聲診斷儀，常規檢查雙側頸動脈及其分叉處、頸內動脈顱外段。由專人固定測量，觀察上述血管壁內膜有無斑塊形成以及斑塊類型、斑塊大小即為兩側頸動脈中最大斑塊縱切面面積之和(最大厚度×最大直徑)[2]。觀察2組患者治療前、治療6月、治療12月雙側頸動脈粥樣硬化斑塊大小和不穩定性斑塊(低回聲+不均質回聲斑塊)、穩定性斑塊(強回聲斑塊)變化情況。不穩定性斑塊率=不穩定性斑塊數/斑塊總數。

1.4 實驗室檢測指標 測定2組患者治療前及治療后6月、12月的血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時定期監測肝、腎功能和心肌酶譜等。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差表示，組間比較用t檢驗，率的比較用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頸動脈超聲檢測斑塊大小變化 治療6月后，2組用藥前后自身比較，斑塊大小變化差異無統計學意義。治療12月后2組斑塊大小均較治療前明顯縮小(P均＜0.05)，組間比較亦有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前及治療6月、12月后頸動脈粥樣硬化斑塊大小的變化(，mm2)

表2 2組治療前及治療6月、12月后頸動脈粥樣硬化斑塊大小的變化(，mm2)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療6月 治療12月治療組(n=34)26.34±1.20 25.10±1.14 19.43±2.75＊△對照組(n=33)26.78±1.04 25.76±1.01 22.18±2.46*

2.2 2組治療前后雙側頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性變化 2組用藥前不穩定性斑塊數無統計學差異(P＞0.05)。用藥6月和12月后治療組不穩定性斑塊率均低于治療前(P均＜0.01)，而對照組變化不明顯(P＞0.05)。見表 3，4。

2.3 2組治療前后患者血脂水平的變化 治療組:與治療前比較，治療6月后TG下降不明顯(P＞0.05)，TC、LDL-C均顯著降低(P均＜0.05)，12月后TG、TC、LDL-C均明顯下降(P均＜0.01);對照組治療前后上述指標變化均無統計學意義，見表5。

表3 2組治療前及治療6月后雙側頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性變化情況(n)

表4 2組治療前及治療12月后雙側頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性變化情況(n)

表5 2組治療前及治療6月、12月后血脂變化情況，mmol/L)

表5 2組治療前及治療6月、12月后血脂變化情況，mmol/L)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

指標治療組(n=34)對照組(n=33)治療前 治療6月 治療12月 治療前 治療6月 治療12月TG 2.4±1.3 2.1±1.0 2.0±0.9＊＊2.3±1.2 2.2±1.1 2.2±1.2 TC 6.1±1.2 4.8±1.0* 4.4±1.2＊＊ 5.9±0.9 5.8±1.1 5.8±1.0 LDL-C 3.8±1.1 3.0±1.2* 2.8±1.0＊＊3.5±1.0 3.4±0.8 3.4±0.8

2.4 急性腦血管事件情況 治療6月后，治療組1例發生腔隙性腦梗死，腦血管事件發生率為2.94%，對照組腦出血1例，腦梗死2例，腦血管事件發生率為9.10%，2組比較無統計學差異(P＞0.05)。治療12月后，治療組腦梗死 1例，腦血管事件發生率為2.94%，對照組腦出血2例，腦梗死4例，腦血管事件發生率為18.18%，2組比較有統計學差異(P＜0.05)。

2.5 藥物不良反應 治療6月后:治療組有2例轉氨酶升高，3例胃腸道反應，經對癥治療好轉;對照組有2例胃腸道反應，1例腦出血(少量、輕型)，經對癥治療好轉。治療12月后:治療組:3例肝功能輕度異常，經加用保肝藥后正常;對照組:發生腦出血1例，經治療好轉。

3 討論

腦梗死的發病與頸動脈粥樣硬化關系密切，除了由心源性栓子、癌栓、空氣栓塞、脂肪栓塞、菌栓及一些不明栓子以外，頸動脈粥樣硬化導致血栓形成，栓子脫落或血管管腔閉塞引起相應血管堵塞是腦梗死發生的主要因素。且隨著頸動脈狹窄程度加重，腦血管事件發生概率就越大。應減低或延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，從而降低腦血管事件發生率。

動脈粥樣硬化可致血管內皮損傷，膠原纖維外露，血小板黏附于內皮上，誘導血小板活化，而不穩定性斑塊較穩定性斑塊具有更高的血小板活化狀態[3]，更易發生血小板聚集并促進血栓形成，另外動脈粥樣硬化斑塊形成也是一個炎性反應過程，炎性反應是多種炎癥細胞、遞質、細胞因子共同作用的結果，使低密度脂蛋白(LDL)被氧化，血管內皮細胞被激活致使一氧化氮(NO)合成減少、促栓因子、促炎黏附分子、細胞因子、趨化因子表達增強，上述因子交互作用，炎癥效應被放大，單核細胞聚集和巨噬細胞分化，脂質浸潤致內皮下形成動脈粥樣硬化斑塊。斑塊聲學特征與心腦血管疾病有相關性，低回聲和不均勻回聲斑塊較強回聲和均質性斑塊發生神經系統癥狀高，而等回聲斑塊則更多與無癥狀的臨床狀態相關[4]。斑塊總面積比斑塊厚度對血管事件有更強的預測能力[5]，在評估動脈硬化方面斑塊總面積比斑塊厚度更具有敏感性。他汀類藥物可通過抑制肝臟內HMGCoA還原酶及膽固醇的生物合成，降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度。除了降脂作用外，還有改善內皮功能，抑制動脈粥樣硬化的炎癥反應，增加斑塊的穩定性，抑制血栓形成[6]。同時，他汀類藥物還有神經保護作用，可通過促進血管新生、提高腦微血管抗損傷能力和抑制血管內皮細胞凋亡的潛在作用以改善腦功能[7]，還可以通過減少谷氨酸介導的興奮性中毒，促進腦缺血后的血管再生、神經再生和突觸形成，以保護局部缺血腦組織的神經元[8]。阿司匹林通過抑制血小板聚集和釋放可減低心腦血管疾病患者血栓形成的危險。

我們選用標準劑量阿托伐他汀聯合腸溶阿司匹林作為治療組，而阿司匹林作為對照組，觀察1年時間，發現在斑塊大小上，治療6月后2組斑塊大小變化不顯著(P＞0.05)，但在12月后治療組斑塊縮小優于對照組(P＜0.05)，說明長時間服用阿托伐他汀聯合腸溶阿司匹林可以縮小斑塊或延緩斑塊增大;在斑塊穩定性上，治療組治療6月及12月后均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05);在血脂下降方面，治療組6月和12月時均有顯著性下降(P＜0.05或P＜0.01)。治療組治療12月后腦血管事件發生率亦明顯低于對照組(P＜0.05)。在藥物不良反應方面，治療6月和12月后，治療組僅有幾例肝功能輕度異常，經治療好轉，無肌溶解病例出現;對照組發生1例腦出血。說明選用標準劑量阿托伐他汀聯合腸溶阿司匹林在頸動脈粥樣硬化初、中期較安全、經濟，不良反應較輕且療效明顯，但由于樣本量偏小，加之試驗時間仍偏短，還需增大樣本進行更長時間的臨床觀察。而對于嚴重頸動脈粥樣硬化病例，應該及時做支架植入或內膜剝脫治療。

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