金雞鈉堿催化烯胺的不對稱C-亞磺?；磻?/h1>
2012-11-21 06:02:48程柯,王超
合成化學 2012年3期
程 柯, 王 超
(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學院 成都生物研究所,四川 成都 610041; 3. 中國科學院 研究生院,北京 100049)
烯基亞砜類化合物在有機合成中是一類有用的中間體[1]，可參與Diels-Alder 反應[2]，1,3-偶極環加成反應[3]，Michael反應[4]等。其合成方法主要分兩大類，一類是通過親核試劑與C≡C三鍵的親核加成[5];另一類是通過含有活潑亞甲基的亞砜與醛酮反應[6]。
最近，本課題組[7]首次報道了一系列含有N-Cbz, Ac, -COBut, -CO2Et, Bz等保護基的環狀和非環狀烯胺在亞磺酸鈉、DMAc和MeSiCl3的共同作用下高產率地合成β-胺基烯基亞砜類化合物的新方法，為合成多官能團化的烯基亞砜化合物提供了一條簡便實用的途徑。對反應機理的研究發現路易斯堿在反應中起到了關鍵作用。DMAc先使苯亞磺酸鈉轉化為苯亞磺酰氯，再促進其對烯胺的?；磻?。
在成功實現消旋體制備的基礎上，我們對手性路易斯堿進行了篩選，發現金雞鈉堿(3a～3h)可以通過動態動力學拆分催化N-芐氧羰基-3-苯基丙烯胺(1)與苯基硫酰氯(2)的不對稱C-亞磺酰化反應,產物(E,Z)-N-芐氧羰基-2-苯亞磺?；?1-苯基丙烯胺[(E,Z)-4, Scheme 1],收率71%,其結構經1H NMR確證。立體選擇性E∶Z=3 ∶2，其中(E)-4和(Z)-4的對映選擇性分別為75%ee和93%ee。
Scheme 1
1 實驗部分
1．1 儀器與試劑
Brucker-300(600) MHz型核磁共振儀(TMS為內標，CDCl3為溶劑);Agilent 1200型高效液相色譜儀[HPLC,手性柱AD-H,流動相:V(正己烷) ∶V(2-丙酮)=70 ∶30,流速1.0 mL·min-1,檢測波長254 nm, (E)-4: t保留=7.89 min, 8.76 min; (Z)-4: t保留=12.32 min, 15.53 min]。
金雞鈉堿(3a～3h)按文獻[8～10]方法合成;其余所用試劑均為分析純;柱層析使用硅膠H。
1.2 1的不對稱C-亞磺酰化反應
將卷口反應試管(5 mL)干燥后用氬氣置換，備用。于室溫在試管中加入1 0.1 mmol，喹寧(3a) 0.1 mmol和二氯甲烷1.0 mL，冷卻至-78 ℃，攪拌15 min;加入20.2 mmol,反應24 h。用飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]純化得淡黃色固體(E,Z)-4。1H NMR[(E)-4]δ: 7.43～7.52(m, 10H), 7.22～7.32(m, 5H), 6.47(bs, 1H), 5.06(s, 2H), 1.73(s, 3H);1H NMR[(Z)-4]δ: 8.20(bs, 1H), 7.70(m, 2H), 7.68(m, 3H), 7.25～7.37(m, 11H), 5.05(s, 2H), 1.74(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6)δ: 153.4, 143.6, 143.4, 136.8, 135.9, 130.8, 130.7, 129.9, 129.6, 129.0, 128.8, 128.6, 128.4, 128.1, 124.7, 66.5, 9.4; ESI-HR-MS: Calcd for [C23H21NO3S+Na]+414.113 4, found 414.111 9; HPLC:n[(E)-4] ∶n[(Z)-4] =7.8 ∶1.0。
2 結果與討論
2.1 反應條件的優化
以3a催化1與2的不對稱C-亞磺酰化反應為模板，對反應條件進行優化，結果見表1。由表1可見，于-20 ℃反應時，4收率高達59%;當反應溫度降低至-78 ℃時，背景反應可以忽略。
表 1 3a催化1與2的不對稱C-亞磺?；姆磻獥l件篩選*Table 1 Reaction condition screening of asymmetric C-sulfinylation of 1 and 2 catalyzed by 3a
*分離收率,ee值由HPLC測定
從表1還可以看出，3a用量對反應的立體選擇性影響較小，隨著其用量的增加，4的對映選擇性獲得了很大的提高。當3a用量增至1 eq時，4收率79%(E∶Z=7 ∶3),其中E-4和Z-4的ee值分別為72%和85%。
2用量對收率和對映體選擇性也有影響。增加2用量，收率也會增加，但對映體選擇性隨之降低。綜合考慮2用量選擇2.0 eq。
綜上所述，3a催化1與2的不對稱C-亞磺?；磻淖罴褩l件為: 1 0.1 mmol, 2 2.0 eq,3a1.0 eq,反應溫度-78 ℃。
2.2 3的催化活性
在最佳反應條件下，考察了3a～3h的催化活性，結果見表2。從表 2可以看出，3a～3d的催化活性差別不大，收率71%～81%,立體選擇性幾乎一樣。但Z-4的對映選擇性不同，使用3a或3b可獲得最高達93%ee。9-羥基保護后的3e和3f都可以使4的立體選擇性得到很大的提升(E∶Z最高可達9 ∶1)，但收率和對映體選擇性都明顯降低，特別是E-4幾乎是消旋體。
表 2 3的催化活性*Table 2 Catalyst activities of 3
*1 0.1 mmol, 2 2.0 eq, 3 1.0 eq,反應溫度-78 ℃;其余同表1
3 結論
金雞鈉堿催化烯胺的不對稱C-亞磺酰化反應的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，3a為催化劑,反應溫度-78 ℃,(E,Z)-4收率71%,立體選擇性E∶Z=3 ∶2，其中E-4和Z-4的ee值分別為75%和93%。
[1] Carreno M C. Applications of sulfoxides to asymmetric synthesis of biologically active compounds[J].Chem Rev,1995,95:1717-1760.
[2] Yuste F, Ortiz B, Perez J I,etal. (±)-3,3-diethoxycarbonyl-2-p-olysulfinylacrylonitrile as dienophile:Relationship between the barrier for pyramidal inversion of vinyl sulfoxides and electronic effects of the substituents at the double bond[J].Tetrehedron,2002:2613-2620.
[3] Ruano J L G, Fraile A, Martin M R,etal. Pyrrolo[2-b]thiazole derivatives by asymmetric 1,3-dipolar reactions of thiazolium azomethine ylides to activated vinyl sulfoxides[J].J Org Chem,2008,73:8484-8490.
[4] Posner G H, Kogan T P, Haines S P,etal. (S)-(±)-2-(p-tolysulfinyl)-2-buten-4-olide:A new enantiomerically pure michel acceptor for asymmetric sythesis of 3-substituted 4-butanolides (-)-podorhizon[J].Tetrahedron Lett,1984,25:2627-2630.
[5] Maezaki N, Sawamoto H, Yoshigami R,etal. Geometrically selective synthesis of functionalizedβ,β-disubstituted vinylic sulfoxides by Cu-catalyzed conjugate addition of organozinc reagents to 1-alkynyl sulfoxides[J].Org Lett,2003,5:1345-1347.
[6] Steenis J H, Steven J J G, Gen A. Stereoselective synthesis of (E)-vinyl sulfoxides by the Horner-Wittig reaction[J].Eur J Org Chem,2000:2787-2793.
[7] Li Y, Cheng K, Lu X,etal. A facile and efficient approach toN-protected-β-sulfinylenamines viaC-sulfinylation of emamides and enecarbamates[J].Adv Synth Catal,2010,352:1876-1880.
[8] Gutzwiller J, Uskokovic M R. Total synthesis of Cinchona alkaloids.2.Stereoselective total syntheses of quinine and quinidine[J].J Am Chem Soc,1978,100:576-581.
[9] Taylor E C, Martin S F. Facile synthesis of quinine and related cinchona alkaloids[J].J Am Chem Soc,1972,94:6218-6220.
[10] Uskokovic M R, Gutzwiller J, Henderson T. Total synthesis of quinine and quinidine[J].1970,92:203-204.
程 柯, 王 超
(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學院 成都生物研究所,四川 成都 610041; 3. 中國科學院 研究生院,北京 100049)
烯基亞砜類化合物在有機合成中是一類有用的中間體[1]，可參與Diels-Alder 反應[2]，1,3-偶極環加成反應[3]，Michael反應[4]等。其合成方法主要分兩大類，一類是通過親核試劑與C≡C三鍵的親核加成[5];另一類是通過含有活潑亞甲基的亞砜與醛酮反應[6]。
最近，本課題組[7]首次報道了一系列含有N-Cbz, Ac, -COBut, -CO2Et, Bz等保護基的環狀和非環狀烯胺在亞磺酸鈉、DMAc和MeSiCl3的共同作用下高產率地合成β-胺基烯基亞砜類化合物的新方法，為合成多官能團化的烯基亞砜化合物提供了一條簡便實用的途徑。對反應機理的研究發現路易斯堿在反應中起到了關鍵作用。DMAc先使苯亞磺酸鈉轉化為苯亞磺酰氯，再促進其對烯胺的?；磻?。
在成功實現消旋體制備的基礎上，我們對手性路易斯堿進行了篩選，發現金雞鈉堿(3a～3h)可以通過動態動力學拆分催化N-芐氧羰基-3-苯基丙烯胺(1)與苯基硫酰氯(2)的不對稱C-亞磺酰化反應,產物(E,Z)-N-芐氧羰基-2-苯亞磺?；?1-苯基丙烯胺[(E,Z)-4, Scheme 1],收率71%,其結構經1H NMR確證。立體選擇性E∶Z=3 ∶2，其中(E)-4和(Z)-4的對映選擇性分別為75%ee和93%ee。
Scheme 1
1 實驗部分
1．1 儀器與試劑
Brucker-300(600) MHz型核磁共振儀(TMS為內標，CDCl3為溶劑);Agilent 1200型高效液相色譜儀[HPLC,手性柱AD-H,流動相:V(正己烷) ∶V(2-丙酮)=70 ∶30,流速1.0 mL·min-1,檢測波長254 nm, (E)-4: t保留=7.89 min, 8.76 min; (Z)-4: t保留=12.32 min, 15.53 min]。
金雞鈉堿(3a～3h)按文獻[8～10]方法合成;其余所用試劑均為分析純;柱層析使用硅膠H。
1.2 1的不對稱C-亞磺酰化反應
將卷口反應試管(5 mL)干燥后用氬氣置換，備用。于室溫在試管中加入1 0.1 mmol，喹寧(3a) 0.1 mmol和二氯甲烷1.0 mL，冷卻至-78 ℃，攪拌15 min;加入20.2 mmol,反應24 h。用飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]純化得淡黃色固體(E,Z)-4。1H NMR[(E)-4]δ: 7.43～7.52(m, 10H), 7.22～7.32(m, 5H), 6.47(bs, 1H), 5.06(s, 2H), 1.73(s, 3H);1H NMR[(Z)-4]δ: 8.20(bs, 1H), 7.70(m, 2H), 7.68(m, 3H), 7.25～7.37(m, 11H), 5.05(s, 2H), 1.74(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6)δ: 153.4, 143.6, 143.4, 136.8, 135.9, 130.8, 130.7, 129.9, 129.6, 129.0, 128.8, 128.6, 128.4, 128.1, 124.7, 66.5, 9.4; ESI-HR-MS: Calcd for [C23H21NO3S+Na]+414.113 4, found 414.111 9; HPLC:n[(E)-4] ∶n[(Z)-4] =7.8 ∶1.0。
2 結果與討論
2.1 反應條件的優化
以3a催化1與2的不對稱C-亞磺酰化反應為模板，對反應條件進行優化，結果見表1。由表1可見，于-20 ℃反應時，4收率高達59%;當反應溫度降低至-78 ℃時，背景反應可以忽略。
表 1 3a催化1與2的不對稱C-亞磺?；姆磻獥l件篩選*Table 1 Reaction condition screening of asymmetric C-sulfinylation of 1 and 2 catalyzed by 3a
*分離收率,ee值由HPLC測定
從表1還可以看出，3a用量對反應的立體選擇性影響較小，隨著其用量的增加，4的對映選擇性獲得了很大的提高。當3a用量增至1 eq時，4收率79%(E∶Z=7 ∶3),其中E-4和Z-4的ee值分別為72%和85%。
2用量對收率和對映體選擇性也有影響。增加2用量，收率也會增加，但對映體選擇性隨之降低。綜合考慮2用量選擇2.0 eq。
綜上所述，3a催化1與2的不對稱C-亞磺?；磻淖罴褩l件為: 1 0.1 mmol, 2 2.0 eq,3a1.0 eq,反應溫度-78 ℃。
2.2 3的催化活性
在最佳反應條件下，考察了3a～3h的催化活性，結果見表2。從表 2可以看出，3a～3d的催化活性差別不大，收率71%～81%,立體選擇性幾乎一樣。但Z-4的對映選擇性不同，使用3a或3b可獲得最高達93%ee。9-羥基保護后的3e和3f都可以使4的立體選擇性得到很大的提升(E∶Z最高可達9 ∶1)，但收率和對映體選擇性都明顯降低，特別是E-4幾乎是消旋體。
表 2 3的催化活性*Table 2 Catalyst activities of 3
*1 0.1 mmol, 2 2.0 eq, 3 1.0 eq,反應溫度-78 ℃;其余同表1
3 結論
金雞鈉堿催化烯胺的不對稱C-亞磺酰化反應的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，3a為催化劑,反應溫度-78 ℃,(E,Z)-4收率71%,立體選擇性E∶Z=3 ∶2，其中E-4和Z-4的ee值分別為75%和93%。
[1] Carreno M C. Applications of sulfoxides to asymmetric synthesis of biologically active compounds[J].Chem Rev,1995,95:1717-1760.
[2] Yuste F, Ortiz B, Perez J I,etal. (±)-3,3-diethoxycarbonyl-2-p-olysulfinylacrylonitrile as dienophile:Relationship between the barrier for pyramidal inversion of vinyl sulfoxides and electronic effects of the substituents at the double bond[J].Tetrehedron,2002:2613-2620.
[3] Ruano J L G, Fraile A, Martin M R,etal. Pyrrolo[2-b]thiazole derivatives by asymmetric 1,3-dipolar reactions of thiazolium azomethine ylides to activated vinyl sulfoxides[J].J Org Chem,2008,73:8484-8490.
[4] Posner G H, Kogan T P, Haines S P,etal. (S)-(±)-2-(p-tolysulfinyl)-2-buten-4-olide:A new enantiomerically pure michel acceptor for asymmetric sythesis of 3-substituted 4-butanolides (-)-podorhizon[J].Tetrahedron Lett,1984,25:2627-2630.
[5] Maezaki N, Sawamoto H, Yoshigami R,etal. Geometrically selective synthesis of functionalizedβ,β-disubstituted vinylic sulfoxides by Cu-catalyzed conjugate addition of organozinc reagents to 1-alkynyl sulfoxides[J].Org Lett,2003,5:1345-1347.
[6] Steenis J H, Steven J J G, Gen A. Stereoselective synthesis of (E)-vinyl sulfoxides by the Horner-Wittig reaction[J].Eur J Org Chem,2000:2787-2793.
[7] Li Y, Cheng K, Lu X,etal. A facile and efficient approach toN-protected-β-sulfinylenamines viaC-sulfinylation of emamides and enecarbamates[J].Adv Synth Catal,2010,352:1876-1880.
[8] Gutzwiller J, Uskokovic M R. Total synthesis of Cinchona alkaloids.2.Stereoselective total syntheses of quinine and quinidine[J].J Am Chem Soc,1978,100:576-581.
[9] Taylor E C, Martin S F. Facile synthesis of quinine and related cinchona alkaloids[J].J Am Chem Soc,1972,94:6218-6220.
[10] Uskokovic M R, Gutzwiller J, Henderson T. Total synthesis of quinine and quinidine[J].1970,92:203-204.
