金雞鈉堿催化烯胺的不對稱C-亞磺酰化反應(yīng)

程 柯, 王 超

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 成都生物研究所,四川 成都 610041; 3. 中國科學(xué)院 研究生院,北京 100049)

烯基亞砜類化合物在有機(jī)合成中是一類有用的中間體[1]，可參與Diels-Alder 反應(yīng)[2]，1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)[3]，Michael反應(yīng)[4]等。其合成方法主要分兩大類，一類是通過親核試劑與C≡C三鍵的親核加成[5];另一類是通過含有活潑亞甲基的亞砜與醛酮反應(yīng)[6]。

最近，本課題組[7]首次報道了一系列含有N-Cbz, Ac, -COBut, -CO2Et, Bz等保護(hù)基的環(huán)狀和非環(huán)狀烯胺在亞磺酸鈉、DMAc和MeSiCl3的共同作用下高產(chǎn)率地合成β-胺基烯基亞砜類化合物的新方法，為合成多官能團(tuán)化的烯基亞砜化合物提供了一條簡便實用的途徑。對反應(yīng)機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)路易斯堿在反應(yīng)中起到了關(guān)鍵作用。DMAc先使苯亞磺酸鈉轉(zhuǎn)化為苯亞磺酰氯，再促進(jìn)其對烯胺的酰化反應(yīng)。

在成功實現(xiàn)消旋體制備的基礎(chǔ)上，我們對手性路易斯堿進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)金雞鈉堿(3a～3h)可以通過動態(tài)動力學(xué)拆分催化N-芐氧羰基-3-苯基丙烯胺(1)與苯基硫酰氯(2)的不對稱C-亞磺酰化反應(yīng),產(chǎn)物(E,Z)-N-芐氧羰基-2-苯亞磺酰基-1-苯基丙烯胺[(E,Z)-4, Scheme 1],收率71%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。立體選擇性E∶Z=3 ∶2，其中(E)-4和(Z)-4的對映選擇性分別為75%ee和93%ee。

Scheme 1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Brucker-300(600) MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑);Agilent 1200型高效液相色譜儀[HPLC,手性柱AD-H,流動相:V(正己烷) ∶V(2-丙酮)=70 ∶30,流速1.0 mL·min-1,檢測波長254 nm, (E)-4: t保留=7.89 min, 8.76 min; (Z)-4: t保留=12.32 min, 15.53 min]。

金雞鈉堿(3a～3h)按文獻(xiàn)[8～10]方法合成;其余所用試劑均為分析純;柱層析使用硅膠H。

1.2 1的不對稱C-亞磺酰化反應(yīng)

將卷口反應(yīng)試管(5 mL)干燥后用氬氣置換，備用。于室溫在試管中加入1 0.1 mmol，喹寧(3a) 0.1 mmol和二氯甲烷1.0 mL，冷卻至-78 ℃，攪拌15 min;加入20.2 mmol,反應(yīng)24 h。用飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]純化得淡黃色固體(E,Z)-4。1H NMR[(E)-4]δ: 7.43～7.52(m, 10H), 7.22～7.32(m, 5H), 6.47(bs, 1H), 5.06(s, 2H), 1.73(s, 3H);1H NMR[(Z)-4]δ: 8.20(bs, 1H), 7.70(m, 2H), 7.68(m, 3H), 7.25～7.37(m, 11H), 5.05(s, 2H), 1.74(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6)δ: 153.4, 143.6, 143.4, 136.8, 135.9, 130.8, 130.7, 129.9, 129.6, 129.0, 128.8, 128.6, 128.4, 128.1, 124.7, 66.5, 9.4; ESI-HR-MS: Calcd for [C23H21NO3S+Na]+414.113 4, found 414.111 9; HPLC:n[(E)-4] ∶n[(Z)-4] =7.8 ∶1.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以3a催化1與2的不對稱C-亞磺酰化反應(yīng)為模板，對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果見表1。由表1可見，于-20 ℃反應(yīng)時，4收率高達(dá)59%;當(dāng)反應(yīng)溫度降低至-78 ℃時，背景反應(yīng)可以忽略。

表 1 3a催化1與2的不對稱C-亞磺酰化的反應(yīng)條件篩選*Table 1 Reaction condition screening of asymmetric C-sulfinylation of 1 and 2 catalyzed by 3a

*分離收率,ee值由HPLC測定

從表1還可以看出，3a用量對反應(yīng)的立體選擇性影響較小，隨著其用量的增加，4的對映選擇性獲得了很大的提高。當(dāng)3a用量增至1 eq時，4收率79%(E∶Z=7 ∶3),其中E-4和Z-4的ee值分別為72%和85%。

2用量對收率和對映體選擇性也有影響。增加2用量，收率也會增加，但對映體選擇性隨之降低。綜合考慮2用量選擇2.0 eq。

綜上所述，3a催化1與2的不對稱C-亞磺酰化反應(yīng)的最佳條件為: 1 0.1 mmol, 2 2.0 eq,3a1.0 eq,反應(yīng)溫度-78 ℃。

2.2 3的催化活性

在最佳反應(yīng)條件下，考察了3a～3h的催化活性，結(jié)果見表2。從表 2可以看出，3a～3d的催化活性差別不大，收率71%～81%,立體選擇性幾乎一樣。但Z-4的對映選擇性不同，使用3a或3b可獲得最高達(dá)93%ee。9-羥基保護(hù)后的3e和3f都可以使4的立體選擇性得到很大的提升(E∶Z最高可達(dá)9 ∶1)，但收率和對映體選擇性都明顯降低，特別是E-4幾乎是消旋體。

表 2 3的催化活性*Table 2 Catalyst activities of 3

*1 0.1 mmol, 2 2.0 eq, 3 1.0 eq,反應(yīng)溫度-78 ℃;其余同表1

3 結(jié)論

金雞鈉堿催化烯胺的不對稱C-亞磺酰化反應(yīng)的最佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，3a為催化劑,反應(yīng)溫度-78 ℃,(E,Z)-4收率71%,立體選擇性E∶Z=3 ∶2，其中E-4和Z-4的ee值分別為75%和93%。

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