α-氟-β-氨基酸酯的合成

張 鵬, 王 超, 周 莉, 孫 健

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心,四川 成都 610041; 2. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院,北京 100049)

氟是自然界中含量最豐富的元素之一，將氨基酸中的氫原子用氟原子取代，通常會(huì)改變其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，將藥物中的天然氨基酸片段替換為氟代氨基酸，可以改變藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。目前氟代氨基酸或含有氟代氨基酸片段的多肽已經(jīng)成功地應(yīng)用于生物探針、酶抑制劑、血壓控制、癌癥治療等領(lǐng)域[3～5]。

因此發(fā)展一種直接、高效的方法來(lái)合成這類(lèi)氨基酸或其衍生物具有重要意義。近年來(lái)，本課題組[6～10]和其他課題組[11～13]在小分子催化亞胺/烯胺不對(duì)稱(chēng)還原中取得了不少成就。

本文擬用路易斯堿催化α-氟-β-脫氫氨基酸酯(3a～3d)直接還原以合成α-單氟-β-氨基酸酯(4a～4d)：從取代苯乙酮(Ⅰa～Ⅰc)出發(fā)，經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)成功地制得3a～3d;通過(guò)對(duì)常見(jiàn)路易斯堿的篩選，我們發(fā)現(xiàn)在50%DMF(N,N-二甲基甲酰胺)催化下，用HSiCl3(三氯硅烷)還原3可高收率和高對(duì)映體選擇性地合成4a～4d(Scheme 1)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Avance Brucker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bio TOF Q型質(zhì)譜儀；Agilent Technologies 1200 Series型高效液相色譜儀(手性柱AS-H, AD-H, OD-H, OJ-H)。

CompabcdAr1-Cl-MeO--Ar2----

Scheme1

HSGF254型薄層板；硅膠200目～300目，青島海洋化工廠；甲苯使用前干燥;其余所有試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 芳甲酰基乙酸乙酯(1a～1c)的合成(以1a為例)

在三口瓶中加入碳酸二乙酯3 mL(25 mmol)的甲苯(30 mL)溶液,攪拌下分批加入氫化鈉1.3 g(30 mmol),逐漸升溫至回流，緩慢滴加苯乙酮(Ⅰa, 10 mmol)的甲苯(30 mL)溶液,滴畢,反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，慢慢滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物用混合溶劑[A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]重結(jié)晶后得白色固體苯甲酰基乙酸乙酯(1a)。

用類(lèi)似方法合成1b和1c。

(2) 2-氟代芳甲酰基乙酸乙酯(2a～2c)的合成(以2a為例)

在三口瓶中依次加入1a(6.54 mmol)的乙腈(20 mL)溶液和氟代試劑Selectfluor 3.0 g(8.5 mmol),攪拌下于50 ℃反應(yīng)過(guò)夜。減壓濃縮，殘余物用乙醚(3×30 mL)洗滌,合并洗滌液，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=30 ∶1)分離得白色固體2-氟代苯甲酰基乙酸乙酯(2a)。

用類(lèi)似方法合成2b和2c。

(3)3a～3d的合成(以3a為例)

在裝有分水器的圓底燒瓶中依次加入2a(10 mmol),對(duì)甲苯胺(Ⅱa) 12 mmol,對(duì)甲苯磺酸(TsOH) 1 mmol及甲苯50 mL,攪拌下回流反應(yīng)36 h。減壓蒸去甲苯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=50 ∶1)分離得淡黃色固體3a。

用類(lèi)似方法合成3b～3d。

(4)4a～4d的合成(以4a為例)

在卷口試管中加入3a0.05 mmol,路易斯堿0.025 mmol,水和溶劑0.3 mL,冷卻至0 ℃，攪拌下加入HSiCl30.15 mL(1 mmol·mL-1)的甲苯溶液,反應(yīng)36 h。用0.5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液,無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=15 ∶1)得分離得透明液體4a。用類(lèi)似方法合成透明液體4b～4d。

4a: MSm/z: Calcd for [C18H20NO3FNa]+340.131 9, found 340.131 5。

4b: MSm/z: Calcd for [C18H19O3NFClNa]+374.093 0, found 374.092 3。

4c: MSm/z: Calcd for [C19H22NO4FNa]+370.142 5, found 370.141 6。

4d: MSm/z: Calcd for [C17H18NO2FNa]+310.21 4, found 320.121 5。

4的NMR數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2 結(jié)果與討論

2.1 還原3a的反應(yīng)條件考察

(1) 催化劑

考察不同的路易斯堿對(duì)HSiCl3還原3a的影響,結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可以看出，所選的路易斯堿都能很好的促進(jìn)3a還原，其中DMF的催化效果最佳，能獲得高達(dá)96%的收率和不錯(cuò)的非對(duì)映選擇性。綜合考慮，選用DMF為催化劑對(duì)還原反應(yīng)進(jìn)行深入研究。

表 1 4的NMR數(shù)據(jù)Table 1 NMR data of 4

表 2 路易斯堿對(duì)HSiCl3還原3a的影響*Table 2 Effect of Lewis bases on 3a reduced by HSiCl3

*3a0.05 mmol, 路易斯堿0.05 mmol, HSiCl33 eq.,于0 ℃反應(yīng)36 h;a分離收率;bHPLC測(cè)定，流動(dòng)相：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=9 ∶1

(2) 溶劑

以DMF為催化劑，其余反應(yīng)條件同表1,考察溶劑對(duì)還原反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。從表3可以看出，溶劑對(duì)還原反應(yīng)的影響較大，氯代甲烷類(lèi)溶劑并不適用于此類(lèi)反應(yīng)，在二氯甲烷中能獲得不錯(cuò)的非對(duì)映選擇性，但收率僅有40%，而在三氯甲烷中還原反應(yīng)幾乎不能發(fā)生；乙腈作溶劑時(shí)可以獲得不錯(cuò)的收率，但此條件下非對(duì)映選擇性很差；在乙酸乙酯和二甲苯中能獲得不錯(cuò)的非對(duì)映選擇性，但與甲苯比較，兩者的收率都略遜色。選用甲苯為溶劑。

表 3 溶劑對(duì)HSiCl3還原3a的影響*Table 3 Effect of solvent on 3a reduced by HSiCl3

*DMF為催化劑，其余反應(yīng)條件同表1

(3) DMF用量

以DMF為催化劑，甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同表4，考察DMF用量對(duì)還原反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，在一定范圍內(nèi)，DMF的用量對(duì)還原反應(yīng)的影響不明顯，(0.5～3.0) eq.都能獲得不錯(cuò)的收率和非對(duì)映選擇性，當(dāng)DMF用量增加至5 eq.時(shí)，反應(yīng)的非對(duì)映選擇性有所增加，但此時(shí)底物有少許分解，只能獲得中等的收率。綜合考慮，DMF用量宜選擇0.5 eq.。

表 4 DMF用量對(duì)HSiCl3還原3a的影響*Table 4 Effect of DMF amount on 3a reduced by HSiCl3

*DMF為催化劑，甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同表2

綜上所述，還原3a的最佳反應(yīng)條件為：3a0.05 mmol, DMF 0.5 eq., HSiCl30.5 eq.,以干燥甲苯為溶劑，于0 ℃反應(yīng)36 h,4a收率96%,d∶r=93 ∶7。

2.2 底物拓展

在還原3a的最佳反應(yīng)條件下，拓展底物,以研究反應(yīng)的底物普適性，結(jié)果見(jiàn)表5。從表5可以看出，在DMF作用下，各種α-氟-β-脫氫氨基酸酯(3a～3d)都可被還原，且以較高的收率和非對(duì)映選擇性制得4a～4d。

3 結(jié)論

以苯乙酮類(lèi)化合物為起始原料制備了α-氟-β-脫氫氨基酸酯，并在DMF作用下，實(shí)現(xiàn)了三氯氫硅對(duì)這類(lèi)化合物的還原，對(duì)所選底物都獲得了很好的收率和不錯(cuò)的非對(duì)映選擇性。這為α-氟-β-氨基酸酯類(lèi)化合物的合成提供了很好的方法。

表 5 還原反應(yīng)的底物拓展*Table 5 Substrate expansion of the reduction

*3a0.05 mmol, DMF 0.5 eq., HSiCl30.5 eq.,以干燥甲苯為溶劑，于0 ℃反應(yīng)36 h;其余同表1

[1] Qiu X L, Meng W D, Qing F L. Synthesis of fluorinated amino acids[J].Tetrahedron,2004,60(32):6711-6745.

[2] Qiu X L, Qing F L. Recent advances in the synthesis of fluorinated amino acids[J].Eur J Org Chem,2011,DOI:10.1002/ejoc.201 100 032.

[3] Ojima I. Fluorine in Nedicinal Chemistry and Chemical Biology[M].Blackwell Publishing,Ltd,2009.

[4] Park B K, Kitteringham N R. Effect of flourine substitution on drug metabolism:Pharmacological and toxicological implications[J].Drug Metab Rev,1994,26:605-643.

[5] Ma J A, Cahard D. Asymmetric fluorination,trifluoromethylation,and perfluoroalkylation reactions[J].Chem Rev,2004,104(12):6119-6146.

[6] Pei D, Wang Z, Wei S,etal.S-chiral sulfinamides as highly enantioselective organocatalysts[J].Org Lett,2006,8(25):5913-5915.

[7] Wang Z, Cheng M, Wu P,etal.l-Piperazine-2-carboxylic acid derivedN-formamide as a highly enantioselective lewis basic catalyst for hydrosilylation ofN-aryl imines with an unprecedented substrate profile[J].Org Lett,2006,8(14):3045-3048.

[8] Pei D, Zhang Y, Wei S,etal. Rationally-designedS-chiral bissulfin-amides as highly enantioselective organocatalysts for reduction of ketimines[J].Adv Synth Catal,2008,350(4):619-623.

[9] Wang C, Wu X, Zhou L,etal. A highly enantioselective organocatalytic method for reduction of aromaticN-alkyl ketimines[J].Chem Eur J,2008,14(29):8789-8792.

[10] Wu X, Li Y, Wang C,etal. Chiral lewis base catalyzed highly enantioselective reduction ofN-alkylβ-enamino esters with trichlorosilane and water[J].Chem Eur J,2011,17(10):2846-2848.

[11] Onomura O, Kouchi Y, Iwasaki F,etal. New organic activators for the enantioselective reduction of aromatic imines with trichlorosilane[J].Tetrahedron Lett,2006,47(22):3751-3754.

[13] Zheng H J, Chen W B, Wu Z J,etal. Highly enantioselective synthesis ofβ-amino acid derivatives by the lewis base catalyzed hydrosilylation ofβ-enamino esters[J].Chem Eur J,2008,14(32):9864-9867.