Pd/C-甲酸銨在催化氫轉移氫解反應中的應用

張莉莉, 杲 婷, 宋 琦, 邱銀華, 林成剛, 史海健

(南京工業大學 化學化工學院,江蘇 南京 210009)

氫解反應常用貴金屬催化劑，如Ni, Pd, Ru, Pt等[1～3]或Pd/C-H2[4～6]。本課題組在沙美特羅的全合成過程中，采用苯甘氨醇與鹵代烴進行親核取代反應，合成了重要中間體1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(2-羥基-1-苯乙氨基)乙醇(1); 1脫芐基得2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙醇(2)。采用催化氫解反應[7]脫芐基時，收率較低，操作難度較大。以催化氫轉移氫解反應[8，9]脫芐基可降低操作難度。本文以Pd/C-甲酸銨為催化劑,1通過催化氫轉移氫解完成脫芐反應制得2(Scheme 1),收率92%。將Pd/C-甲酸銨應用于催化溴那維定(3)脫溴制得加蘭他敏[10，11]的重要中間體那維定(4, Scheme 1),收率75%。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4顯微熔點儀(溫度計未經校正);Bruker MD 300(或400, 500) MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜法);雙聚焦VG-ZAB-MS型質譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成(催化氫解法)

在反應瓶中加入1 30 g(100 mmol)的乙醇(350 mL)溶液和10%Pd/C 15 g,在H2氣氛中(4.0 MPa)于60 ℃反應3 d～5 d。過濾,濾液減壓蒸除乙醇得淺綠色油狀液體，用乙醚(20 mL)重結晶得白色固體215 g,收率77%, m.p.121 ℃～122 ℃;1H NMRδ: 1.55(s, 6H), 2.76～2.89(m, 1H), 2.97～3.02(dd,J=10 Hz, 1H), 4.56～4.59(m, 1H), 4.81～4.85(s, 2H), 6.79～6.82(d,J=6 Hz, 1H), 7.00(s, 1H, s), 7.12～7.15(d,J=6 Hz, 1H);13C NMRδ: 24.66, 24.85, 49.14, 60.96, 73.89, 99.55, 117.00, 119.35, 122.17, 125.76, 134.27, 150.70; IRν: 3 156, 1 656, 1 587, 1 513, 1 430, 1 360, 1 290, 1 162, 1 129 cm-1。

Scheme1

(2) 2的合成(催化氫轉移氫解法)

在反應瓶中加入甲酸銨8 g(100 mmol)的甲醇(150 mL)溶液和1 15 g(40 mmol),攪拌使其溶解后加入10%Pd/C 8 g,于40 ℃反應4 h～5 h(TLC跟蹤)。過濾,濾液減壓蒸除甲醇,殘余物經硅膠柱色譜[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(氨水)=100 ∶1]分離得白色固體2 8.8 g,收率92%, m.p.122 ℃～124 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.45(s, 6H), 1.83(s, 3H), 2.56～2.73(m, 2H), 4.41～4.45(m, 1H), 4.80(s, 2H), 6.71～6.74(d,J=6 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.08～7.11(dd, 1H)。

(3) 4的合成(催化氫轉移氫解法)

在反應瓶中依次加入無水乙醇15 mL, 3 0.5 g(1.4 mmol),甲酸銨0.5 g(1.9 mmol)和10%Pd/C 0.1 g,攪拌下回流反應4 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇(5 mL)洗滌，合并濾液和洗滌液,減壓蒸除溶劑得棕色油狀液體;加二氯甲烷10 mL,用2 mol·L-1鹽酸(20 mL)萃取;水相用2 mol·L-1NaOH溶液調至pH 10，用二氯甲烷(2×10 mL)萃取,合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得棕色油狀液體4 0.3 g,收率75%, m.p.193 ℃～195 ℃;1H NMRδ: 1.88～1.92(d, 2H), 2.27～2.36(m, 1H), 2.48(s, 3H), 3.15～3.34(m, 3H), 3.76～3.82(d, 1H), 3.80(s, 3H), 4.12～4.17(d, 1H), 4.76(br, 1H), 6.05～6.09(d, 1H), 6.67～6.74(m, 2H), 6.94～6.98(d, 1H); IRν: 3 066, 3 010, 2 919, 2 837, 1 679, 1 618, 1 588, 1 502, 1 437, 1 285, 1 052, 927, 814, 771 cm-1; API-ES-MSm/z(%): 285.9(M+H+, 100)。

2 結果與討論

2.1 催化氫轉移氫解反應條件對合成2的影響

表 1 反應條件對合成2的影響Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 2

*n(甲酸銨) ∶n(2)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以2質量計算),其余反應條件同1.2(2)

n(甲酸銨) ∶n(1)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以1質量計算),其余反應條件同1.2(2),考察催化氫轉移氫解反應條件對合成2的影響，結果見表1。從表1可以看出,隨著反應溫度的升高,脫芐反應速率明顯加快，較合適的催化氫轉移氫解反應溫度為40 ℃～45 ℃。

2.2 合成2的方法比較

比較了催化氫轉移氫解法與催化氫解法對合成2的影響，結果見表2。由表2可見，與催化氫解法比較，采用催化氫轉移氫解法不僅大大縮短反應時間、反應條件溫和，還可明顯提高收率。

2.3 方法擴展

將催化氫轉移氫解法用于3脫溴合成4，并考察了采用兩種催化劑合成4的反應條件，結果見表3。從表3可以看出，Pd(AcO)2/PPh3催化體系收率略高，但價格較貴、毒性較大、且較難回收利用。Pd/C-甲酸銨催化體系反應活性較強，收率也比較好，且操作簡單、反應時間短、后處理方便、催化劑還可回收利用。采用Pd/C-甲酸銨催化體系極大地降低了成本，具有較好的實際應用價值。反應時間與反應溫度有很大關系，溫度升高，反應時間縮短，但副產物增多，收率降低。采用Pd/C-甲酸銨催化體系合成4，反應溫度宜控制在78 ℃左右。

表 2 合成2的方法比較Table 2 Method comparison of synthesizing 2

表 3 反應條件對合成4的影響Table 3 Effect of reaction conditions on synthesizing 4

3 結論

以Pd/C-甲酸銨催化氫轉移氫解反應，應用于合成沙美特羅的重要中間體2的最佳反應條件為：以甲醇為溶劑,n(甲酸銨) ∶n(1)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以1質量計算),于40 ℃反應4 h～5 h,收率92%。該方法適用于具有該類結構特征的化合物。

將Pd/C-甲酸銨催化氫轉移氫解反應擴展應用于加蘭他敏重要中間體那維定的合成，溴那維定脫去芳基溴，反應效果較好。同樣適用于該類化合物的脫溴反應。

該方法改變了在密閉體系中用氫氣進行加壓還原的方法，簡化了操作，提高了收率。避免了在中等壓力、溫度的條件下產生的副產物，并減少了對設備的要求，降低了反應的危險性，具有重要的實際應用意義。

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