可回收手性配體[QN(OH)2]2PHAL催化合成紫杉醇13-C側鏈

南鵬娟, 趙海康, 陳 晶, 崔新愛

(1. 陜西師范大學 材料科學與工程學院,陜西 西安 710062; 2. 西安醫學院 第二附屬醫院,陜西 西安 710038)

紫杉醇(Taxol, Chart 1)是一種高效的細胞毒素[1]，具有獨特的抗癌機理、結構新穎、活性強、作用譜廣。美國FDA在1992年將其作為抗晚期癌癥的新藥批準用于臨床，目前已在全世界40多個國家上市，成為臨床首選抗癌藥物[2]。然而，紫杉醇的供應匱乏極大地限制了其臨床應用。紫杉醇的直接來源是從幾種紅豆杉屬植物樹皮中提取分離，紅豆杉生長緩慢，取樹皮后可導致植物死亡，而且樹皮中紫杉醇含量很低(約0.01%)，從長遠考慮根本無法滿足日益增長的臨床需要。雖然紫杉醇的全合成已獲成功[3]，但是全合成步驟長、產率極低，只有理論意義，而無實用價值。

紫杉醇Chart 1

值得一提的是，紅豆杉屬植物樹葉中富含10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(A, Chart 2),而且能夠高效提取(1 g·kg-1新鮮樹葉)。只要在A中引入N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸側鏈(13-C側鏈)，就可以半合成制得紫杉醇[4]。高效合成N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸異丙酯(3)是半合成制得紫杉醇的關鍵。合成3的文獻[5，6]方法很多，但大多存在產率低、反應步驟多、成本高等不足之處。簡化3的合成方法是高產率制得紫杉醇的有效手段。

不對稱雙羥化(AD)反應和不對稱氨羥化(AA)反應[7，8]在天然產物合成中的應用一直都在探索中，本文采用一種改進的方法合成了可回收的小分子手性配體[QN(OH)2]2PHAL(1, Chart 3);以1催化反式-肉桂酸異丙酯(4)通過AD反應或AA反應合成了3(Scheme 1),兩種方法的產率分別為39%(97%ee)和52%(99%ee),其結構經1H NMR, IR和元素分析確證。

10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(A)Chart 2

[QN(OH)2]2PHAL(1)Chart 3

Scheme1

本文合成3所用的手性催化劑1可以回收和重復使用，極大地降低了成本。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1顯微熔點儀(溫度未校正);PE343型自動旋光儀;Varian INOVA-400型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Waters-Breeze高效液相色譜儀(HPLC); VG ZAB-HS型質譜儀。

奎寧(QN),上海試劑二廠產品;氨基甲酸芐酯,Acros; CaH2， Merck-Schuchardt; 4, OsO4, K2[OsO2(OH)4], Aldrich; NMO(N-甲基-N-氧嗎啉), ABCR; 1,4-二氯-2,3-二氮雜萘[9](m.p.162.0 ℃～163.5 ℃)和1[10](產率74%, m.p.199 ℃～201 ℃)參照文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) AD反應合成3

在圓底燒瓶中依次加入丙酮90 mL,水10mL, OsO4260 μL(0.05mmol)的甲苯溶液(50 mg·mL-1)和1 0.45 g(1 mmol)，攪拌10 min后加入NMO 1.75 g(1.5 mmol),劇烈攪拌下于0 ℃緩慢加入4 1.76 g(10 mmol)(約8 h),反應30 min。減壓蒸除丙酮，用乙醚(3×50 mL)萃取(含1的水層留用),合并萃取液，用無水MgSO4干燥，減壓蒸干，殘余物用正己烷洗滌、干燥得(2R,3S)-(-)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸異丙酯(2)。

在含1的留用水層中補加丙酮90 mL, OsO460 μL(0.01 mmol)的甲苯溶液(50 mg·mL-1)和NMO 1.75 g(15 mmol),劇烈攪拌下于0 ℃緩慢加入4 1.76 g(10 mmol)(約8 h),反應30 min。后處理同上。

同樣的操作反復進行九次以上，所得2的平均產率90%, 99%ee。

(2) AA反應合成3

在圓底燒瓶中依次加入LiOH·H2O 403 mg(5.1 mmol)的水(15 mL)溶液和K2OsO2(OH)474 mg(0.2 mmol),攪拌下加入CH3CN 60 mL和10.9 g(1 mmol),攪拌10 min(溶液澄清)后加水15 mL，冷卻至0 ℃，一次性加入4 0.85 g(5 mmol)和N-溴苯甲酰胺2.00 g(10 mmol),劇烈攪拌下于0 ℃反應至終點(TLC跟蹤,反應液從深綠變成黃色)，用Na2SO32.55 g終止反應。攪拌1 h,分液,水相用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，濃縮至2 mL左右，攪拌下加入無水乙醚25 mL，析出白色沉淀，真空抽濾，濾餅即1(回收0.6 g);濾液減壓濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(正已烷)=1 ∶1]純化得3 0.7 g,產率39%, 97%ee。其表征數據與AD反應合成的3一致。

2 結果與討論

在眾多金雞納生物堿衍生物中，以雜萘為橋連基的配體具有最優秀的化學活性和立體選擇性，本文催化反應中所用到的1是以雜萘為橋連基的金雞納生物堿衍生物。關于1的合成，目前文獻報道的方法有兩種：第一種方法是Sharpless[11]報道的用K2CO3和KOH作縛酸劑，在溶劑甲苯中分水回流13 h制備。該方法合成溫度高、反應時間長、產品需經柱層析純化。第二種方法是以NaH作縛酸劑，DMF為溶劑，但是NaH的活性很強，在反應前須用無水乙醚處理，實驗操作中NaH容易被空氣氧化而著火，反應產物也需要經柱層析純化，整個實驗操作既繁瑣又危險[12，13]。

在對金雞納衍生物的合成研究中，我們發現了一種新的縛酸劑CaH2[10]。 CaH2的活性低于NaH，投料前不需要作預處理，反應在1 h內可完成，反應的粗產物重結晶即可提純。因此用CaH2作縛酸劑簡化了1的合成方法，降低了成本。

Vorankov[14]于2003年報道了以4為底物經AD和Ritter反應合成3的方法。此方法反應步驟短、操作簡單，但是第一步AD反應中用到的昂貴的配體卻不能回收。我們在文獻[14]方法的基礎上作了三個改進：首先在第一步AD反應中采用了可回收的1作催化劑，并可以重復使用九次，2只需用正己烷洗滌即可純化；其次將環化反應的時間縮短為3 h；最后采用沉淀析出的方法純化3，避免了柱層析，降低了成本。

參考Song[15]用AA反應合成3的方法，改用可回收的1經一步反應合成3，產率39%， 97%ee;回收的1可直接重復使用,重復使用五次，催化活性未見明顯下降。

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