利用Reformatsky反應合成1-β-碳氫霉烯類抗生素中間體

陳智棟, 趙恒軍, 趙俊理, 錢 廣

(1. 常州大學 化學化工學院,江蘇 常州 213164; 2. 嘉興學院 生物與化工學院,浙江 嘉興 314001)

碳氫霉烯類抗生素(Ⅰ)是目前最重要的一類抗生素，對人體細胞的毒性很低，在有效抗菌濃度內對人體細胞無影響，具有超廣譜、半衰期長、高效能的抗菌活性和藥代動力學特性[1～3]，被譽為現今人類的最后一道防護線。Ⅰ的合成方法報道不多，尤其對Ⅰ中間體的合成研究更是遠遠不夠。利用Reformatsky反應合成Ⅰ中間體具有原料價廉，原子經濟性高，易于操作以及環境友好等特點[4]。

本文以(2R)-3-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基氮雜環丁-2-酮(1)為母體，2-溴乙(丙)酸酯或2-溴丙酰胺(2a～2k)為親核試劑，通過Reformatsky反應合成了一系列新型1-β-碳氫霉烯類抗生素中間體——3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁-2-酮-4-基}乙(丙)酸酯(3a～3d)和3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁-2-酮-4-基}-N,N-二取代丙酰胺(3e,3i和3k, Scheme 1),其結構經1H NMR和13C NMR表征，其中3a～3e和3i未見文獻報道。

+ 2a～2k

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian 400 NMR型核磁共振儀(D2O為溶劑,TMS為內標);Agilent 1200型液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3的合成

在反應瓶中加入1 5.00 g(17.4 mmol),鋅粉3.40 g和THF 50 mL,攪拌下回流10 min;滴加2-溴乙酸甲酯(2a) 4.10 g(26.1 mmo1)的THF(20 mL)溶液(約15 min),反應15 min。自然冷卻至室溫，加入磷酸緩沖液(pH 6)100 mL，震蕩，攪拌5 min，抽濾，濾餅用少量用二氯甲烷洗滌;濾液用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，高真空抽干后經柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得無色油狀液體3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁-2-酮-4-基}乙酸甲酯(3a)。

用類似方法合成無色油狀液體(3b～3d), 3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁-2-酮-4-基}-N,N-二取代丙酰胺(3e,3i和3k)。3的表征數據見表1。

實驗結果表明，在本文的實驗條件下1與2f,2g,2h或2j反應不能得到預期產物。

2 結果與討論

從實驗結果可對比2中R′的空間位阻作用、電負性、電子效應以及R對轉化率與收率的影響(Scheme 1)。比較合成3a～3d,2中R為甲基的收率略高于R為H時(即1為溴乙酸酯時反應效果更佳);R′空間位阻大時能夠獲得更高的收率(由2e,2i和2k高收率地合成3e,3i和3k進一步證明了這一點)。R′還可能導致收率及轉化率發生巨大變化，如在相同反應條件下，1與2f～2h或2j反應都不能夠得到預期產物；但其中也還是有區別，如2f和2h能夠轉化，但不能得到目標產物3f和3h；而2g和2j卻基本不能反應，轉化率接近零。

表 1 3的NMR數據Table 1 NMR data of 3

對于相同的R′, Br所處的位置不同，轉化率及收率都有差別；當Br所處的位置相同時，R′不同，轉化率及收率也有所變化。2無論是2-溴乙酸酯或2-溴丙酸酯均能獲得較高的轉化率及收率；但2為2-溴丙酸酯的收率略高。這說明在此反應中仲碳溴的活性略高于伯碳溴。

當R都為甲基時，單獨考察R′的空間位阻對反應的影響可以看出，雖然2c,2d,2e,2i和2k的R′在不斷增大，但轉化率及收率并沒有太大變化，說明空間位阻對反應結果的影響比較小。另外，2f,2g,2h,2i,2j和2k的R′空間位阻也在遞增，轉化率及收率也未出現有規律的變化，更驗證了這一點。2e,2f和2g由于R′與羰基碳原子所連接的原子不同，表現出的反應結果大不相同，推測可能與羰基上所連原子的電負性有關系；1與2f,2g,2h和2j反應雖然都未得到預期產物，但反應的選擇性卻大為不同，2g和2j基本不能參與反應，而2f和2h雖然轉化率很高，但選擇性卻非常差，得到的產物經NMR分析與預期結構不符 ，這可能與羰基上基團的電負性以及基團的空間位阻效應有關；2e,2h,2i,2j和2k的R′與羰基相連接的都是氮原子，R′的空間位阻也各有不同，但所得結果已經難用空間位阻解釋。雖然一般情況下，通常認為Reformatsky反應的影響因素最主要是空間位阻，然而我們的研究結果發現或許并非如此。

Scheme1

Scheme 2為Reformatsky反應的機理，通過對反應的機理研究，推測出由于R′上苯環電子效應的存在，使2i和2k的過渡態結構更趨于穩定。過渡態結構的穩定性往往是決定反應成功與否的主要因素。2i的過渡態結構2i′具有較好的穩定性，這或許是由于2i的R′中負電位對苯環共軛效應的電子效應影響，使其能夠形成更加穩定的中間過渡態結構。對于2j的過渡態結構2j′而言，由于中間多了一個次甲基，距離較遠，負電位對苯環的電子效應影響減弱，使其很難形成穩定的過渡態結構。

3 結論

以β-氮雜環丁酮為初始原料，通過典型的Reformatsky 反應迅速的合成了一系列1-β-碳氫霉烯類抗生素抗生素中間體，為該類重要化合物的合成提供了一條具有實際應用前景的路線。同時，反應結果顯示，電子效應或許是該反應的最主要的影響因素，空間位阻作用對反應的影響不是很明顯。

[1] Andrew H. Berks Wyeth-ayerst research pearl river,preparations of two pivotal intermediates for the synthesis of 1-β-methyl carbapenem antibiotics[J].Tetrahedron,1996,52(2):331-375.

[2] Karel M J Brands, Ronald B Jobson. Efficient one-pot synthesis of the 2-aminocarb-onylpyrrolidin-4-ylthio-containing side chain of the new broad-spectrum carbapenem antibiotic ertapenem[J].J Org Chem,2002,67(14):4771-4776.

[3] Kazuhiko Kondo, Masahiko Seki, Tooru Kuroda. 2-Substituted 2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones:Novel auxiliaries for stereoselective synthesis of 1-β-methylcarbapenems[J].J Org Chem,1997,62(9):2877-2884.

[4] Ayhan S Demir, Cihangir Tanyeli, Ali S Mahasneh,etal. A novel reformatsky-like reaction of trichloronitromethane with aldehydes in the presence of tin(Ⅱ) chloride[J].Synthesis,1994,(2):155-157.