N-甲基-4-羥基-5-苯基-2-吡啶酮的合成

李 晶， 趙圣印

(東華大學 化學化工學院與生物工程學院，上海 201620)

4-羥基-2-吡啶酮類化合物是從植物和動物等內生菌的發酵液中提取分離得到的一類新型天然生物堿[1,2]，同時也是一類重要的藥物中間體，如抗真菌藥環吡酮胺[3]、抗腫瘤藥吉莫斯特[4]等。生物活性研究表明，4-羥基-2-吡啶酮類化合物具有抗真菌、抗菌、抗病毒和抗腫瘤等多種生物活性[1,2]，其合成研究一直是天然產物化學和有機合成化學的研究熱點之一。

本課題組[2]近年來一直致力于4-羥基-2-吡啶酮類化合物的合成研究。文獻調研表明，目前合成4-羥基-2-吡啶酮類化合物主要有三種方法：(1)丙二酰氯與苯乙腈(2)環合合成4-羥基-5-苯基-6-氯-2-吡啶酮(3)[5,6]； (2)以吡啶為原料，先經四步反應合成4-甲氧基-2-吡啶酮，后合成5-苯基-4-羥基-2-吡啶酮(4)[7]； (3)巴豆酸乙酯與丙二酸二乙酯衍生物反應合成4-羥基-2-吡啶酮[8]。三種合成方法比較發現，方法(1)操作簡單，原料易得；方法(2)和方法(3)路線較長，且不能合成4。

本文采用第一種方法構建4-羥基-2-吡啶酮，即以丙二酸與二氯亞砜經氯代反應制得丙二酰氯(1)[9,10]； 2與1經環合反應合成3[5,6]； 3經Pd/C催化氫化脫氯得4[5]； 4用碘甲烷選擇性將N原子甲基化合成了新化合物——N-甲基-5-苯基-4-羥基-2-吡啶酮(5)，總收率38.7%，其結構經1H NMR， IR和EI-MS表征。

對文獻[5，6]合成3的方法進行了改進。改進方法具有操作簡單、原料易得、可大規模制備等優點。5可以進一步合成4-羥基-2-吡啶酮類化合物，進一步的合成和生物活性研究正在進行中。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未校正)；Bruker AV-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Avatar 380型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP5973型質譜儀。

1按文獻[5]方法合成，收率78.6%； IRν: 3 439, 2 934, 1 732, 1 393, 1 217, 1 170, 649 cm-1。其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應瓶中加入1 14.1 g(100 mmol)和2 11.7 mL(100 mmol),攪拌下于室溫反應72 h。加入乙醚100 mL，反應30 min。抽濾，濾餅用二氧六環重結晶得白色固體3 17.2 g，收率78.0%， m.p.286 ℃～288 ℃(297 ℃～299 ℃[6])； IRν: 3 432, 2 807, 1 658, 1 582, 1 434, 1 364, 1 310, 1 273, 1 234, 857, 698, 597, 525 cm-1。

(2) 4的合成

在氫化反應釜(1 L)中依次加入3 9.0 g(40 mmol)，無水乙醇250 mL及10%Pd/C 0.58 g，密閉反應釜，通入氫氣，于1 013.25 kPa/60 ℃反應至反應體系不再吸氫(約8 h)。抽濾,濾液濃縮至干得淺黃色固體4 7.1 g，收率95.1%， m.p.172 ℃～174 ℃(179 ℃～180 ℃[6])；1H NMRδ: 5.69(s, 1H, 3-H), 7.24～7.42(m, 5H, PhH), 7.43(s, 1H, 6-H), 10.78(s, 1H, OH), 11.14(s, 1H, NH)； IRν: 3 422, 2 944, 1 637, 1 490, 1 439, 1 403, 1 253, 1 218, 852, 760, 694, 592 cm-1。

(3) 5的合成

在反應瓶中加入NaOH 4.2 g的水(40 mL)溶液和4 6.5 g(35 mmol)，攪拌使其溶解；于室溫滴加碘甲烷2.8 mL(45 mmol)，滴畢，反應4 h。用濃鹽酸調至pH 4～5(析出淡黃色沉淀)，抽濾,濾餅用乙醇重結晶得白色固體5 4.67 g，收率66.4%， m.p.248 ℃～250 ℃;1H NMRδ: 3.33(s, 3H, NCH3), 5.76(s, 1H, 3-H), 7.26～7.45(m, 5H, PhH), 7.67(s, 1H, 6-H), 10.79(s, 1H, OH)； IRν: 3 432(OH), 2 962(CH3), 2 872(CH3), 1 655(C=O), 1 561, 1 490, 1 414, 1 337, 1 234, 767, 699, 586 cm-1; EI-MSm/e: 201(M+)， 201, 158, 144, 131, 130, 117, 103, 41。

2 結果與討論

2．1 3的合成

在3的合成中，文獻[5,6]方法所用n(1) ∶n(2)=2 ∶1，本文改為1 ∶1，不僅節省了反應原料，而且收率從文獻的57%提高至78%。

2．2 5的結構表征

從5的結構可見，由于N原子和4-OH的存在，在由4合成5的過程中，是以H2O為溶劑，NaOH為堿，4可以溶解在NaOH水溶液中，可能有N-甲基化和O-甲基化產物的產生。對5的1H NMR譜數據分析表明，3.33處的單峰推斷合成的化合物是N-甲基取代產物，而不是O-甲基化產物。因為文獻[6,11,12]報道4-羥基-2-吡啶酮類化合物的O-甲基化產物的甲基化學位移在3.49～3.93，而N-甲基化產物中甲基化學位移在3.35～3.70。文獻[13]還報道，碘甲烷甲基化主要在N原子上甲基化，而重氮甲烷主要為O原子上甲基化，由于1H NMR譜數據顯示OH的化學位移在10.78處，NH的化學位移在11.14處，而經甲基化后，NH的峰消失。

5的EI-MS顯示分子離子峰為201，與5的結構相符，結合1H NMR和IR分析分析，合成5的結構與Scheme 1預期吻合。

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