新型1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基雙酰肼的合成及其抗菌活性

蔡 瑛， 黃劍鋒， 張美丹， 曾 勇， 張耀謀

(1. 華南農業大學 a. 理學院; b. 資源環境學院,廣東 廣州 510642)

β-咔啉生物堿廣泛存在于動植物體內，具有多種生物活性，常被用作發光材料、抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物、農田雜草防除等[1，2]。抗腫瘤作用研究結果表明，3-位取代基的結構對增強化合物的活性和降低毒性具有重要意義[2]。通過對3-位取代基進行結構修飾可獲得理想的目標化合物。

雙酰肼結構單元可以做為昆蟲的生長調節劑，具有抗腫瘤，抗瘧疾等功效[4～5]。

本文以L-色氨酸和對三氟甲基苯甲醛為原料，經Pictet-Spengler環合、酯化、氧化、肼解、酰化五步反應合成了四個新型的1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基雙酰肼(5a～5d, Scheme 1)，其結構經1H NMR， IR， MS和元素分析表征。初步的抗菌活性測試結果表明，5b～5d對水稻紋枯菌有一定的抗菌活性。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

ZXT-4型雙目顯示微熔點儀(溫度未校正)；F-2型三用紫外光譜儀；Bruker-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；ACATAR 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；LCQDECA型液質聯用儀；Vario EL型元素分析儀。

L-色氨酸，化學純；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1-對三氟甲基苯基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸(1)的合成

在反應瓶中加入L-色氨酸10.2 g(50 mmol)和冰乙酸100 mL，攪拌下加入對三氟甲基苯甲醛8.7 g(50 mmol)的冰乙酸(10 mL)溶液，攪拌20 min；于75 ℃反應30 min；冷卻至室溫，析出沉淀，過濾，濾餅用水充分洗滌，干燥得白色固體114.9 g，收率83%， m.p.174 ℃～176 ℃。

(2) 1-對三氟甲基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)的合成

在反應瓶中加入甲醇50 mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加二氯亞砜3 mL，滴畢，反應30 min；除去冰浴，加入113.5 g(37.5 mmol)，于室溫反應30 min;回流反應5 h(完全溶解)。倒入冰水中，攪拌下用30%NaOH溶液調至pH 7～8(析出白色沉淀)，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體212.0 g，收率85%， m.p. 210 ℃～212 ℃。

(3) 1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)的合成

在反應瓶中加入29.4 g(25 mmol)，升華硫1.6 g(50 mmol)和足量的二甲苯，攪拌下回流反應5 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑得黃色粉末38.6 g，收率93.2%, m.p.165 ℃～167 ℃。

(4) 1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基肼(4)的合成

在反應瓶中加入34.6 g(12.5 mmol)和乙醇30 mL，攪拌下回流反應5 min;加入過量的水合肼，回流反應6 h。冷卻至室溫，析出沉淀,過濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體44.3 g，收率92%， m.p.253 ℃～255 ℃。

(5)5的合成(以5a為例)

在反應瓶中加入474 g(0.2 mmol)和二氯甲烷10 mL，攪拌下加入苯甲酰氯(Ⅰa) 2.8 g(0.2 mmol)，于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。蒸出溶劑，殘余物依次用石油醚和水洗滌3次～5次，干燥得白色粉末5a。

用類似的方法合成白色粉末5b,5c和灰色粉末5d。

5a: 產率92.3%， m.p.276 ℃～278 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.61(s， 2H， NH)， 8.94( s， 1H， 4-H)， 8.51(t， 1H， 5-H)， 8.48～8.50(t， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(q， 2H， 3′，5′-H)， 7.97～7.98(q， 2H， 2″，6″-H)， 7.71(d，J=8.4 Hz， 1H， 8-H)， 7.64(m， 1H， 4″-H)， 7.62(m， 1H， 7-H)， 7.55～7.56(t， 2H， 3″，5″-H)， 7.37(t， 1H， 6-H)； IRν： 3 243， 1 656， 1 492， 1 450， 1 318， 1 250， 1 121， 1 068， 856， 744 cm-1； ESI-MSm/z: 474(M+)， 455， 354， 311； Anal.calcd for C26H17N4O2F3： C 65.82， H 3.59， N 11.81； found C 65.61， H 3.73， N 11.72。

5b: 產率94.8%， m.p.136 ℃～138 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.79(s， 2H， NH)， 8.94(s， 1H， 4-H)， 8.47(d，J=8.4 Hz， 1H， 5-H)， 8.50～8.51(d，J=8.4 Hz， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(d，J=7.8 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.72(d，J=8.4 Hz， 1H， 4-H)， 7.62(m， 1H， 3-H)， 7.58(m， 1H， 4″-H)， 7.37(t， 1H， 2-H)， 7.35～7.36(t， 2H， 3″，5″-H)； IRν： 3 426， 1 668， 1 627， 1 456， 1 330， 1 241， 1 121， 1 059， 753， 620 cm-1； Anal.calcd for C26H15N4O2F5： C 61.18， H 2.94， N 10.98； found C 61.35， H 2.77， N 11.07。

5c: 產率89.5%， m.p.158 ℃～160 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.57(s， 2H， NH)， 8.94(s， 1H， 4-H)， 8.51(d， 1H， 5-H)， 8.49(d， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(d，J=8.4 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.72(d，J=8.4 Hz， 1H， 8-H)， 7.65(m， 1H， 7-H)， 7.58(s， 2H， 2″，6″-H)， 7.34(t， 1H， 6-H)， 7.24(s， 1H， 4″-H)， 2.24(s， 6H， CH3)； IRν： 3 269， 1 656， 1 495， 1 447， 1 318， 1 247， 1 165， 1 121， 1 074， 865， 753 cm-1； Anal.calcd for C28H21N4O2F3： C 66.93， H 4.18， N 11.16； found C 66.74, H 4.01, N 11.32。

5d: 產率91.2%， m.p.240 ℃～242 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.57(s， 2H， NH)， 8.92(s， 1H， 4-H)， 8.48(d，J=7.8 Hz， 1H， 5-H)， 8.46(d，J=7.8 Hz， 2H， 2′，6′-H)， 8.00(d，J=8.4 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.71(d，J=7.8 Hz ， 1H， 8-H)， 7(m， 1H， 7-H)， 7.36(t， 1H， 6-H)， 4.24(s， 2H， CH2)； IRν： 3 267， 1 692， 1 648， 1 500， 1 450， 1 327， 1 176， 1 124， 1 068， 853， 744 cm-1； Anal.calcd for C21H14N4O2F3Cl： C 56.50， H 3.14， N 12.56； found C 56.78, H 3.41, N 12.37。

2 結果與討論

2．1 表征

在5的1H NMR譜中，雙酰肼的兩個活潑氫由于受芳環或者芳雜環共軛體系的影響化學位移出現在10.8～10.5，向低場運動。在5的IR譜圖中，3 300 cm-1～3 100 cm-1吸收峰是N-H的伸縮振動,1 656 cm-1的強吸收峰歸屬C=O， 因為與芳環有共軛效應，羰基的振動頻率稍微降低了一些，1 330 cm-1吸收峰C-N單鍵的伸縮振動吸收峰。在5a的MS譜圖中出現了明顯的碎片離子峰(354， 311)。分析表明，5的結構與Scheme 1預期吻合。

2．2 抑菌活性

表 1 5a～5d對水稻紋枯菌的的抑菌活性*Table 1 Antibacterial Activities of 5a～5d against Rhizoctonia solani

*c=200 mg·L-1

以水稻紋枯菌為供試菌株，采用生長速率法對5a～5d進行了初步的抑菌試驗(見表1)。藥劑濃度為200 mg·L-1，于25 ℃培養3 d，用十字交叉法測量抑菌圈直徑(D)，計算抑菌率{抑菌率=[(D對照-D樣品)/(D對照-0.4)]×100%}，結果見表1。從表1可以看出，5a～5d的抑菌活性與3-位取代酰基的結構密切相關。當取代酰基為含有取代基的芳環結構時表現出較好的抑菌活性，如含有F原子取代芳酰基結構的5b抑菌效果最好，而不含取代基芳酰基結構的5a的抑菌效果最差，具體的活性取代基團還有待進一步的深入研究。

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