新型3-甲基黃嘌呤衍生物的合成

白 潔， 張月成, 趙繼全

(河北工業大學 化工學院，天津 300130)

3-甲基黃嘌呤(6a)是合成嘌呤類衍生物的重要醫藥中間體，如MRS 1754， DMPTX、舒安靈等[1～4]。研究發現黃嘌呤類化合物的8-C被苯基取代能大大提高腺苷受體的親和力，在治療心腦血管，平喘，利尿等方面起著重要作用[5]。

目前6a的合成路線主要有兩條[6]。路線一：以甲基脲與氰乙酸為起始原料,在醋酸酐催化下生成3-甲氰乙酰脲(1)；1經環合和亞硝化制得3-甲基-4-氨基-5-亞硝基脲嘧啶(3)； 3經還原、酰化、閉環及酸化合成6a。路線二：以1-甲基-4-氯咪唑為起始原料，經亞化、取代、水解、還原、重排及縮合合成6a。路線一具有的原料易得、價格便宜、反應條件溫和及操作簡單等優點，更適合工業化生產。

本文采用路線一合成了6a及其衍生物(6b～6f, Scheme 1),其中6c～6f為新化合物，其結構經1H NMR和FT-IR表征。并對合成工藝進行了優化，提高了收率。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker AC-P 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；HITACHI L-2130型高效液相色譜儀。

CompabcdefRHMeC6H5-2-FC6H4-2-ClC6H4-4-MeC6H4-

Scheme1

有機酸(Ⅰa～Ⅰf)，分析純，國藥集團化學試劑有限公司；實驗用水，去離子水；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3-甲基-4-氨基脲嘧啶(2)的合成[7,8]

在反應瓶中加入氰乙酸17.01 g(200 mmol)的醋酸酐(33 mL)溶液，攪拌下于室溫分批加入甲基脲29.63 g(400 mmol),于90 ℃反應1 h。于60 ℃減壓蒸除乙酸;降至室溫，過濾，濾餅用水洗滌多次，真空干燥得白色粉末1 27.18 g，收率96.4%， m．p．204 ℃～205 ℃(74%， 204 ℃～205 ℃[7])。

在反應瓶中加入混合溶液[V(10%KOH) ∶V(22%NaOH)=1 ∶2]16 mL,攪拌下于45 ℃～55 ℃分批加入114.10 g(100 mmol)，加畢，于50 ℃反應2.5 h。降至45 ℃加去離子水23 mL，降至室溫,用2 mol·L-1鹽酸調至pH 6。靜置過夜，過濾，濾餅真空干燥得白色固體2 12.61 g，收率89.5%(88%[8])，純度99.7%(HPLC，下同)；1H NMRδ: 10.39(s, 1H, NH), 6.56(s, 2H, NH2)， 4.50(s, 1H, CH), 3.32(s, 3H, CH3); IRν: 3 365, 3 181, 1 625, 1 510, 1 456, 1 387, 1 300, 1 234, 1 187, 1 064, 987, 854, 775, 732, 657, 537 cm-1。

(2)3的合成[9]

在反應瓶中加入濃硫酸1.8 mL和水30 mL,攪拌下于50 ℃滴加混合溶液[2 11.28 g(80 mmol)+亞硝酸鈉5.52 g(80 mmol)+水(50 mL)],滴畢，用10%硫酸調至pH 1.5～2.0，反應至終點(KI試紙檢測變藍)。降至室溫，過濾，濾餅用水洗至中性，真空干燥得粉紅色固體312.93 g，收率95.1%(85%[9])，純度99.8%；1H NMRδ: 10.49(s, 1H, NH), 6.15(s, 2H, NH2), 3.33(s, 3H, CH3)； IRν: 3 446, 3 273, 3 226, 1 706, 1 657, 1 569, 1 515, 1 393, 1 273, 1 110, 873, 778, 703, 574 cm-1。

(3) 3-甲基-4，5-二氨基脲嘧啶(4)的合成[10]

在高壓釜中加入3 8.5 g(50 mmol)，骨架Ni 1.4 g及去離子水70 mL，開攪拌充氮氣置換釜內空氣;充氫氣置換，待充氫氣至0.5 MPa時，于50 ℃反應至終點(氫氣消耗量接近理論氫氣消耗值且氫氣壓力表數值不變為止)。降至室溫，過濾，濾餅真空干燥得黃色固體47.02 g，收率92.0%(90%[10])，純度99.2%；1H NMRδ: 10.51(s, 1H, NH), 6.10(s, 2H, NH2), 2.81(s, 2H, NH2), 3.33(s, 3H, CH3); IRν: 3 355, 3 314, 3 262, 3 154, 1 625, 1 589, 1 509, 1 388, 1 266, 1 130, 965, 896, 830, 751, 682, 564 cm-1。

(4)6a～6f的合成[7，11]

在反應瓶中加入4 7.00 g(40 mmol)和去離子水70 mL，攪拌使其溶解;于50 ℃加甲酸(Ⅰa)4.6 mL，滴畢，回流反應1 h。用30%NaOH溶液調至pH 11～12，回流反應30 min。蒸干溶劑得橙紅色固體，用異丙醇重結晶得得淡黃色固體。用水10 mL溶解，于45 ℃用2 mol·L-1鹽酸調至中性，冷卻至室溫，過濾，濾餅真空干燥得6a。用類似的方法合成6b。

在反應瓶中加入4 1.09 g(6.79 mmol)和苯甲酸(Ⅰc)1.71 g(14.01 mmol)，攪拌下于140 ℃恒溫反應4 h。冷卻室溫，加甲醇8 mL，過濾，濾餅干燥得黃色固體5c。用類似的方法合成黃色固體5d～5f。

將5c用混合溶劑[V(2 mol·L-1NaOH) ∶V(甲醇)=7 ∶1]10 mL溶解，攪拌下回流反應6 h。冷卻至室溫，用2 mol·L-1鹽酸調至中性，過濾，濾餅依次用甲醇、水洗滌，真空干燥得6c。用類似的方法合成6d～6f。

6a： 淡黃色固體，收率85．5%(62%[7])，純度99.6%；1H NMRδ: 13.48(s, 1H, NH), 10.08(s, 1H, NH), 8.01(s, 1H, CH), 3.37(s, 3H, CH3); IRν: 3 135, 3 085, 2 985, 2 825, 1 700, 1 564, 1 441, 1 414, 1 282, 1 251, 1 165, 976, 934, 847, 798, 745, 615, 532 cm-1。

6b: 白色固體,收率84.2%(62%[7])，純度99.6%；1H NMRδ: 13.50(s, 1H, NH), 10.18(s, 1H, NH), 3.33(s, 3H, CH3), 2.54(s, 3H, CH3)； IRν: 3 142, 3 025, 2 927, 1 722, 1 565, 1 432, 1 454, 1 267, 1 241, 1 167, 986, 932, 852, 796, 732, 711, 630, 502 cm-1。

6c: 淡黃色固體,收率70.0%，純度99.7%;1H NMRδ: 13.70(s, 1H, NH), 11.12(s, 1H, NH), 8.11～8.13(m, 2H, ArH), 7.51～7.48(m, 3H, ArH), 3.43(s, 3H, CH3); IRν: 3 164, 3 037, 2 824, 1 687, 1 524, 1 470, 1 418, 1 276, 1 201, 976, 845, 709, 619, 544 cm-1。

6d: 黃色固體，收率73.5%，純度99.9%;1H NMRδ: 13.73(s, 1H, NH), 11.15(s, 1H, NH), 7.73～7.46(m, 4H, ArH), 3.41(s, 3H, CH3)； IRν: 3 553, 3 454, 3 173, 3 102, 3 039, 2 835, 1 705, 1 672, 1 621, 1 554, 1 519, 1 476, 1 450, 1 283, 1 246, 1 173, 1 090, 825, 768, 738, 695, 550 cm-1。

6e: 黃色固體，收率72.2%，純度99.7%；1H NMRδ: 13.70(s,1H, NH), 11.07(s, 1H, NH), 7.98～7.33(m, 4H, ArH), 3.42(s, 3H, CH3); IRν: 3 480, 3 367, 3 239, 3 063, 2 990, 2 860, 2 814, 1 705, 1 629, 1 584, 1 508, 1 417, 1 310, 1 177, 1 044, 1 026, 887, 746, 709, 564 cm-1。

6f: 黃色固體，收率65.1%，純度99.8%；1H NMRδ: 13.69(s, 1H, NH), 11.09(s, 1H, NH), 8.02～8.00(m, 2H, ArH), 7.32～7.30(m, 2H, ArH), 3.43(s, 3H, NCH3), 2.36(s, 3H, ArCCH3); IRν: 3 437, 3 172, 3 030, 2 954, 2 823, 1 685, 1 531, 1 478, 1 419, 1 363, 1 271, 1 111, 1 025, 831, 728, 546 cm-1。

2 結果與討論

2．1 合成工藝優化

(1) 2的合成

對2合成中的縮合、閉環工藝優化中發現，縮合反應溫度對2收率影響最大，結果見表1。由表1可以看出，隨著反應溫度的升高，2的收率明顯提高，反應溫度為90 ℃時收率最高(96．4%)；再提高溫度，收率影響不大；溫度超過100 ℃時氰乙酸開始分解，致使收率下降。最佳縮合反應溫度為90 ℃。

表1 縮合反應溫度對2收率的影響*Table 1 Effect of condensation temperature on yield of 2

*反應時間1 h,其余反應條件同1.2(1)

(2) 3的合成

在3的合成中，對文獻[11]方法的亞硝化方式進行了改進，采用將亞硝酸鈉與2的水溶液滴加到硫酸溶液中。亞硝酸鈉與硫酸反應生成亞硝酸后能及時與2發生親電加成，亞硝酸鈉不會以氮氧化物的形式溢出，反應更充分，收率95.1%，高于文獻收率(85%)。

(3) 4的合成

在4的合成中發現，采用催化加氫的方法比用連二亞硫酸鈉[10]方法的還原效果更好，不僅反應時間由28 h縮短至4 h,收率從85%提高至90%,純度由93.6%提高至99.2%，而且后處理簡單，Ni可以回收處理后循環使用，降低成本。

(4) 6的合成

表2 Ⅰ的取代基位置和反應時間對6收率的影響Table 2 Effect of substituting position of Ⅰ and reaction time on yield of 6

在6c～6f的合成中發現苯甲酸的鄰位為吸電子基團(Ⅰd和Ⅰe)時有利于反應進行，而對位為給電子基團(Ⅰf)時則不利于反應進行。Ⅰd和Ⅰe與4反應合成6d和6e所需反應時間縮短，且收率提高2%；而Ⅰf所需時間變長且收率降低約5%(表2)。

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