新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物的合成

張改紅， 薛國喜

(鄭州輕工業學院 食品與生物工程學院，河南 鄭州 450002)

氮芥類藥物是最早使用的抗腫瘤藥之一，屬生物烷化劑，作用靶點是DNA。N,N-二(2-氯乙基)胺基是抗腫瘤活性的功能基，將酰胺引入氮芥中制得酰胺氮芥，可降低氮芥類藥物的毒性。磷酰胺氮芥類衍生物廣泛應用于臨床(如環磷酰胺、異環磷酰胺等[1])，作為藥效基團已被廣泛研究[2～7]，如Borch等[4]合成的吲哚醌磷酰胺氮芥衍生物作為針對人醌氧化還原酶的前藥；Hu等[4,5]也對磷酰胺氮芥進行了較多研究。

磺胺類衍生物具有抗癌、殺菌等多種生理活性[8～10]，近年來開發的很多抗腫瘤藥物中都含有磺酰胺基, 如E7010[11]， E7070[12]等；而氮芥又是一種無結構專一性的抗腫瘤基團，無論是游離的還是與各種母體相連，都具有抗腫瘤作用[13]。

根據構效原理，本文以磷酰胺氮芥為藥效基團，對甲苯磺酰胺為載體，通過乙二胺的連接方式，設計并合成了14個新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物(5a～5n, Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，31P NMR和元素分析表征。

在5a～5n的分子結構中，烷基化部分[雙-(2-氯乙氨基)]以磷酰胺的弱堿型結構存在，預期可降低毒性；磺胺類載體部分具有一定的生理活性，預期可增加活性和選擇性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Varian AS400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑， TMS為內標，85%H3PO4為31P NMR外標)；EQUINOX 55型紅外光譜儀(KBr壓片)；Yanaco CHN Corder MT3型元素自動分析儀。

CompabcdefghRH2-Me4-Me2-Cl3-Cl4-Cl2,4-Cl22,6-Cl2CompijklmnR2,3,4,5,6-Cl52-Br3-Br4-Br2-NO24-NO2

Scheme1

1[14]， 2[15]和4[16]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純，其中溶劑使用前經純化處理，三氯氧磷和二氯亞砜用前經蒸餾、無水干燥處理。

1．2 合成

(1) 3的合成(以3a為例)

在帶氯化鈣干燥管的反應瓶中加入23.0 g(11.6 mmol)和苯酚(Ⅰa)1.06 g(11.6 mmol)和無水苯20 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加混合溶劑[Et3N 1.24 g(12.3 mmol)+苯10 mL](40 min)，回流反應3.5 h。于室溫放置數小時，析出鹽酸鹽沉淀，抽濾，濾餅用苯(2×5 mL)洗滌,合并濾液與洗滌液，蒸除溶劑后經硅膠快速柱層析[洗脫劑：A=V(乙醚) ∶V(石油醚)=1．0 ∶4.5]純化，收集Rf= 0.23(TLC，展開劑：A=1 ∶3)組分，濃縮得淺黃色油狀液體3a2.65 g，收率72%[80%, b.p.(167～169) ℃/26.6 Pa[15]]。

用類似方法合成淡黃色油狀物3b～3n。

(2)5的合成(以5a為例)

在反應瓶中加入42.15 g(10 mmol)和苯25 mL，攪拌下加熱使其完全溶解;滴加混合溶液[3a3.16 g(10 mmol)+Et3N 1.2 g(12 mmol)+THF 15 mL]，滴畢，于室溫反應10 h。過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶3]純化得白色固體5a3.27 g，收率66%。

用類似方法合成白色固體5b～5n。

2 結果與討論

2．1 表征

5a～5n的實驗結果和31P NMR數據見表1，1H NMR和13C NMR數據見表2。從1H NMR譜圖可以看到氮芥磷酸基團中的4個亞甲基質子(d-H)在3.38～3.74出現一組特征吸收峰。磺酰胺的兩個亞甲基質子(b-H)的吸收峰出現在2.97～3.22，為一組多重峰；兩個氮原子質子的吸收，一個出現在5.60～6.21，歸屬NaH，另一個出現在1.70～1.82，歸屬NcH。這是由于SO2的吸電子能力較P(O)強，所以NaH處于更強的去屏蔽區，化學位移較大。但并不是兩個活潑H總同時出現，有時只出現一個。苯環質子吸收出現在7.01～8.18,符合取代苯環的一般規律。

從5的31P NMR譜圖可以看到磷原子的吸收峰出現在13.6～16.2，且均為一單峰，沒有裂分。從13C NMR譜上可以明顯的看到兩個區域，脂肪區和芳香區。芳環上的部分碳由于受到取代基的影響，化學位移高達150，且季碳的峰明顯要小一些。

表 1 5a～5n的實驗結果和31P NMR數據Table 1 Experimental results and 31P NMR data of 5a～5n

表 2 5a～5n的NMR數據Table 2 NMR data of 5a～5n

續表2

2．2 合成

合成5時，4與3在室溫條件下反應過夜即可制得5。該方法操作簡便、步驟少、收率較好。我們曾嘗試其它的反應順序，如4先與三氯氧磷反應后再引入其它基團，結果發現即使在冰鹽浴條件下效果依然不好，可能是由于三氯氧磷活性太高，產物非常復雜。后又擬采用4先與2反應，再與各種取代苯酚反應，結果發現后一步反應很難進行。另外，對縛酸劑進行篩選,實驗結果表明Et3N 優于吡啶、NaHCO3和NaOH。 NaOH堿性太強，產物非常復雜且難于分離；使用Et3N作為縛酸劑，副產物少，收率較高，后處理簡單。從5的收率可以看出3的結構對產率的影響，取代基R越多，空間位阻越大，收率越低。

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