具有對稱結構的新型雙哌啶衍生物的合成

魏嬌嬌， 張月成, 趙繼全

(河北工業大學 化工學院，天津 300130)

1851年，Stenhouse[1]通過分離得到(-)-sparteine(Ⅰ)。 Ⅰ重要的中心結構是雙哌啶環，其橋環上不含取代基，且結構具有很強的剛性。Ⅰ可用于Pd催化的仲醇的需氧氧化動力學拆分反應[2～6]、亞胺與有機鋰的加成反應[7]、Pd-催化的構型保持的烯丙基化反應[8]、吡咯衍生物的不對稱鋰化/去質子反應[9～10]等催化反應中。由于Ⅰ是天然生物堿，資源有限，人工全合成困難，并且在研究Ⅰ的過程中發現其在自然界中是單極存在的，不存在對映體，不能通過拆分得到，也很難通過衍生的方法對其結構進行修飾[11]。鑒于Ⅰ在催化領域的優良性能，科學家們預測到通過合成類似結構的化合物有可能達到代替或者優化Ⅰ體系的目的。

本課題組[12～14]合成了一系列雙哌啶衍生物，已應用于催化烯烴不對稱環氧化、共軛加成、二乙基鋅與芳香醛的加成等,并取得了良好的效果。本文在此基礎上，以芐基哌啶酮(1)和芐胺為起始原料，經雙Mannich反應、黃鳴龍還原和Pd/C脫芐基合成了雙哌啶(4)；以無水碳酸鉀為縛酸劑，丙酮為溶劑，4分別與氯乙酸乙酯、氯乙腈反應制得新型的雙哌啶衍生物5和7；5經皂化反應水解制得另一新型的雙哌啶衍生物(6， Scheme 1)，其結構經UV-Vis，1H NMR和FT-IR表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點儀(溫度未校正)；Varian Cary 300型紫外分光光度計(甲醇為溶劑)；Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

芐胺，國藥集團化學試劑有限公司；多聚甲醛，氯乙酸乙酯，自天津市科密歐化學試劑有限公司；水合肼，自天津市風船化學試劑科技有限公司；10%Pd/C，阿爾埃莎(天津)化學有限公司；氯乙腈，百順(北京)化學科技有限公司；其余所其均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成[15]

在燒杯中加入1 18.9 g(100 mmol)和甲醇150 mL,攪拌下于5 ℃滴加混合溶液(冰乙酸5.7 mL+甲醇60 mL)得溶液A。

氮氣保護，在反應瓶中加入甲醇100 mL和芐胺10.9 mL(100 mmol)，攪拌下于6 ℃～10 ℃滴加冰乙酸5.7 mL，滴畢，加入多聚甲醛12.6 g，于40 ℃～45 ℃滴加溶液A(約4 h)；反應至終點(GC檢測)。減壓除溶劑后加冷水稀釋，用乙醚(2×50 mL)萃取，水相用30%KOH溶液調至pH 10，用二氯甲烷(4×70 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，減壓除溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]分離得白色晶體219.0 g，收率59.3%， m.p.85.4 ℃～86.2 ℃(79℃[15])； UV-Visλmax: 202, 257 nm；1H NMRδ: 2.57(s, 2H, 1，4-H), 2.79～2.84(m, 4H, 2，5-H), 3.02～3.06(m, 4H, 3，6-H), 3.57(s, 4H, 8，9-H), 7.27～7.33(m, 10H, PhH)； IRν: 3 466, 3 031, 2 945, 2 829, 2 776, 1 733, 1 649, 1 461, 1 344, 1 097, 754, 700 cm-1。

(2)3的合成[15]

氮氣保護，在反應瓶中加入KOH 34.9 g，一縮二乙二醇254 mL， 2 25 g(78 mmol)及80%水合肼19.5 g(312 mmol)，攪拌下回流反應4 h。于141 ℃蒸出肼和水的混合物至反應體系溫度160 ℃，反應2 h；于161 ℃繼續蒸出肼和水的混合物至反應體系溫度200 ℃，反應4 h。冷卻至室溫得白色黏稠液體，加冷水50 mL，用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有機相，依次用30%NaOH溶液(3×30 mL)，飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得淡黃色黏稠液體323.5 g，收率94.8%； UV-Visλmax: 202, 259 nm；1H NMRδ: 1.54(s, 2H, 1，4-H), 1.87(s, 2H, 7-H), 2.29～2.34(m, 4H, 2，5-H), 2.78～2.80(d,J=8．0 Hz, 4H, 3，6-H), 3.48(s, 4H, 8，9-H), 7.20～7.44(m, 10H, PhH)； IRν: 3 444, 3 024, 2 907, 2 751, 1 445, 1 352, 1 267, 1 119, 987, 738, 699 cm-1。

(3)4的合成[15]

氮氣保護，冰水浴冷卻，在反應瓶中加入10%Pd/C 5 g，乙酸78 mL，340.6 g(0.157 mmol)及甲醇84 mL，攪拌下于室溫反應至終點(GC檢測)。過濾，濾液減壓除溶得土黃色黏稠液體；加水50 mL，冰水浴冷卻下用30%NaOH溶液調至pH 11～12；減壓除去部分溶劑至溶液為飽和溶液，用氯仿(3×80 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得淡黃色油狀液體，減壓蒸餾得無色黏稠液體415.1 g，收率89.2%；1H NMRδ: 1.55(s, 2H, 7-H), 1.83(s, 2H, 1，4-H), 2.70(br s, 2H, NH), 3.06～3.18(m, 8H, 2，5，3，6-H); IRν: 3 412, 2 930, 2 814, 1 570, 1 414, 1 251, 1 034, 816, 707, 551 cm-1。

(4)5的合成

氮氣保護，在反應瓶中加入4 0.8 g(6.7 mmol)，丙酮15 mL及無水K2CO32.78 g,攪拌下于0 ℃緩慢滴加氯乙酸乙酯2.16 mL(20.1 mmol),滴畢，于室溫反應至終點(TLC檢測，碘顯色)。過濾，濾液用分子篩干燥,減壓蒸除溶劑得黃色黏稠物51.6 g，收率80%；1H NMRδ: 1.24～1.31(m, 6H, CH3), 1.56～1.58(t,J=2.8 Hz, 2H, 7-H), 1.95(s, 2H, 1，4-H), 2.72～2.76(m, 4H, 2，5-H), 2.80～2.83(m, 4H, 3，6-H), 3.27(s, 4H, 8，9-H), 4.13～4.19(s, 4H, CH2CH3); IRν: 3 410, 2 980, 2 922, 2 815, 1 738, 1 641, 1 460, 1 380, 1 176, 1 031, 711, 583 cm-1。

(5)6的合成

氮氣保護，在反應瓶中加入52 g(6.7mmol)和甲醇10 mL，攪拌使其溶解；加入40%NaOH溶液4 mL，回流反應至終點(TLC檢測，碘顯色)。降至室溫，減壓除去溶劑，殘余物用乙醇(7 mL)和水1(mL)析晶，過濾，濾餅干燥得淡黃色固體61.4 g，收率72.9%；1H NMR(D2O)δ: 1.63(s, 2H, 7-H), 2.01(s, 2H, 1，4-H), 2.68(br s, 4H, 8，9-H), 3.07～3.24(m, 8H, 2，5，3，6-H)； IRν: 3 402, 2 903, 2 715, 1 588, 1 414, 1 317, 1 250, 1 146, 1 115, 1 005, 769, 712 cm-1。

(6)7的合成

氮氣保護，在反應瓶中加入41 g(7.94 mmol)和丙酮10 mL，攪拌使其溶解；于0 ℃加入無水K2CO34.4 g(32 mmol),緩慢滴加氯乙腈2 mL(32 mmol),滴畢，于室溫反應至終點(TLC檢測，碘顯色)。過濾，濾液濃縮后用乙酸乙酯重結晶得白色固體71.2 g，收率74%, m.p.130.9 ℃～132.0 ℃;1H NMRδ: 1.60(s, 2H, 7-H), 2.09(s, 2H, 1，4-H), 2.70～2.74(m, 4H, 2，5-H), 2.85～2.88(m, 4H, 3，6-H), 3.57(s, 4H, 8，9-H)； IRν: 3 439, 2 937, 2 900, 2 609, 2 763, 2 724, 2 228, 1 633, 1 456, 1 414, 1 322, 1 291, 1 198, 1 151, 1 002, 917, 861, 723, 660, 606 cm-1。

2 結果與討論

在2的合成中，文獻方法均選擇在甲醇中回流反應，但實驗發現在此溫度下產生的雜質較多，且不易除去；實驗中我們發現最佳的反應溫度為40 ℃～45 ℃，不僅雜質較少，且反應時間與在回流時相差不大。

在合成5時，濾液需用分子篩干燥以徹底除去反應中生成的水分，否則在除去過量的氯乙酸乙酯時由于溫度較高而導致生成的5部分水解形成新的雜質，且不好除去。

[1] Stenhouse J V. üeber die wirkung von salpeters?ure auf verschiedene vegetabilien,nebst einer n?heren untersuchung von spartium scorparium[J].Linn J Annalen,1851,78(1):1-30.

[2] Bagdanoff J T, Stoltz B M. Palladium-catalyzed oxidative kinetic resolution with ambient air as the stoichiometric oxidation gas[J].Angew Chem Int Ed,2004,43:353-357.

[3] Bagdanoff J T, Ferreira E M, Stoltz B M. Palladium-catalyzed enantioselective oxidation of alcohols:A dramatic rate acceleration by Cs2CO3/t-BuOH[J].Org Lett,2003,5(6):835-837.

[4] Mandal S K, Jensen D R, Pugsley J S,etal. Scope of enantioselective palladium(Ⅱ)-catalyzed aerobic alcohol oxidations with (-)-sparteine[J].J Org Chem,2003,68：4600-4603.

[5] Jensen D R, Pugsley J S, Sigman M S. Palladium-catalyzed enantioselective oxidations of alcohols using molecular oxygen[J].J Am Chem Soc,2001,123:7475-7476.

[6] Ferreira E M, Stoltz B M. The palladium-catalyzed oxidative kinetic resolution of secondary alcohols with molecular oxygen[J].J Am Chem Soc,2001,123:7725-7726.

[7] Denmark S E, Nakajima N, Nicaise O J C. Asymmetric addition of organolithium reagents to imines[J].J Am Chem Soc,1994,116(19):8797-8798.

[8] Togni A. Asymmetric allylic alkylation catalyzed by palladium-sparteine complexes[J].Tetrahedron:Asymmetry,1991,2(7):683-690.

[9] Gallagher D J, Du H, Long S A,etal. Chiral organolithium complexes:The structure ofβ-lithiatedβ-phenylcarboxamides and the mechanism of asymmetric substitution in the presence of (-)-sparteine[J].J Am Chem Soc,1996,118(46):11391-11398.

[10] Gross K M B, Jun Y M, Beak P. Asymmetric deprotonations:Lithiation ofN-(tert-butoxycarbonyl) indoline with sec-butyllithium/(-)-sparteine[J].J Org Chem,1997,62(22):7679-7689.

[11] Lesma G, Pilati T, Sacchetti A,etal. New chiral diamino ligands as sparteine analogues.Application to the palladium-catalyzed kinetic oxidative resolution of 1-phenyl ethanol[J].Tetrahedron:Asymmetry,2008,19(11):1363-1366.

[12] 王芳,張月成，冉維津，等. 手性雙哌啶衍生物用于甲基三氧化錸催化烯烴不對稱環氧化反應[J].分子催化,2010,24(3)：240-246.

[13] 石乃月,高靜園，張成月，等. 手性雙哌啶酰胺的合成及在共軛加成中的應用[J].有機化學,2011,(4)：497-504.

[14] 王芳,冉維津，張月成，等. 含雙哌啶基手性β-氨基醇的合成及其在二乙基鋅與芳香醛加成中的手性誘導作用[J].合成化學，2010,18(5)：533-537．

[15] Jan Spieler, Oliver Huttenloch. Synthesis of chiral amino alcohols embodying the bispidine framework and their application as ligands in enantioselectively catalyzed additions to C=O and C=C groups[J].Eur J Org Chem，2000：391-399.