新型含磺酰基α-氨基膦酸酯的合成

張改紅， 程傳玲

(鄭州輕工業(yè)學(xué)院 食品與生物工程學(xué)院，河南 鄭州 450002)

α-氨基膦酸及其酯作為天然氨基酸的類似物,其合成方法和生物活性受到眾多科學(xué)家的關(guān)注[1]。研究表明，α-氨基膦酸及其酯具有抗植物病毒活性[2]、除草活性[3]、抗腫瘤活性[4]、植物生長調(diào)節(jié)活性[5]、抑制酶活性[6]及殺菌活性[7]等重要的生物活性。

由于α-氨基膦酸酯上與磷原子相連的二個烷氧基不同,α-位碳原子以及氨基上取代基的不同均會導(dǎo)致其生物活性的差異。磺酰基在抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著十分重要的作用，近年來開發(fā)出的抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)中很多都含有磺酰基，如CQS[8～10]， E7010[11]， E7070[12]等。

本文采用活性基團拼接法將磺酰基引入α-氨基膦酸酯中,設(shè)計并合成了7個新型含磺酰基的α-氨基膦酸酯(4a～4d,5e～5g)。以N-對甲苯磺酰基乙二胺(1)，取代醛(2a～2d)[或芳酮(3e～3g)]及亞磷酸酯為原料，采用“一鍋煮”合成了4a～4d[或5e～5g](Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未經(jīng)校正)；Varian AS400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，85%H3PO4為31P NMR外標(biāo))；EQUINOX55型紅外光譜儀(KBr壓片)；Yanaco CHN Corder MT3型元素自動分析儀。

1按文獻[13]方法制備；其余所用試劑均為分析純，溶劑使用前經(jīng)純化處理。

CompabcdCompefgAr - - MeO- -OOn123

Scheme1

1．2 4和5的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入11.07 g(5 mmol)，亞磷酸酯 0.69 g(5 mmol)和無水乙醇15 mL，攪拌下于室溫滴加苯甲醛(2a) 0.53 g(5 mmol)的無水乙醇(10 mL)溶液(約30 min)；回流反應(yīng)8 h(TLC跟蹤)。旋蒸除去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶3]純化得淺黃色黏稠物，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色固體4a。用類似方法合成白分固體4b～4d,5e～5g。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

由醛、胺和亞磷酸酯三組分合成α-氨基膦酸酯的方法一般有兩種:一種是亞胺加成法,即先使醛和胺反應(yīng)成亞胺,再和亞磷酸酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物[14];另外一種方法是由醛、胺和亞磷酸酯三組分進行“一鍋煮”反應(yīng)直接得到目標(biāo)產(chǎn)物。第二種方法大多要使用金屬催化劑[15，16]。本文對文獻方法進行改進，用乙醇作溶劑采用“一鍋煮”直接合成目標(biāo)化合物,無需金屬催化劑。該方法操作更為簡便。

4a～4d和5e～5g的實驗結(jié)果，31P NMR和元素分析數(shù)據(jù)見表1；1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)見表2。由表1可見，芳香醛和環(huán)狀脂肪酮均可與1反應(yīng)，收率中等，其中環(huán)己酮(3f)與1的反應(yīng)收率最高。

表 1 4a～4d和5e～5g的實驗結(jié)果，31P NMR和元素分析數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results， 31P NMR and analysis data of 4a～4d and 5e～5g

表 2 4a～4d和5e～5g的NMR數(shù)據(jù)Table 2 NMR data of 4a～4d and 5e～5g

本文還做了底物擴展實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪醛如丙醛和丁醛代替芳香醛在相同條件下不易反應(yīng)，產(chǎn)物非常復(fù)雜，收率很低。含有拉電子基的芳香醛如對氯苯甲醛，對硝基苯甲醛，不發(fā)生此反應(yīng)。推測原因可能是此反應(yīng)為一平衡反應(yīng)，拉電子基雖然有利于第一步的親核加成，但是卻使后一步的脫水反應(yīng)難以進行。

2．2 表征

(1)1H NMR

與膦酰化氨基酸一樣,4a～4d中膦酸酯的兩個酯基是核磁不等價的。從1H NMR譜圖(略)可以看到兩個甲基的吸收峰出現(xiàn)在1.09～1.31,均受亞甲基的影響裂分為三重峰。兩個亞甲基的吸收峰受甲基和膦酰氧基的作用出現(xiàn)在3.67～4.10,均裂分為多重峰。這種現(xiàn)象可能是由于與磷原子相連的兩個乙氧基分別處于苯環(huán)的屏蔽區(qū)和去屏蔽區(qū)。而在5e～5g中，Ce非苯環(huán)取代，而是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，其1H NMR譜圖中未觀察到核磁不等價現(xiàn)象。

4a～4d的e-H受到磷原子和氮原子的共同作用吸收峰出現(xiàn)在3.71～3.86,且裂分為兩個雙峰。5e～5g由于Ce上沒有氫，故沒有此特征峰。4a～4d中兩個氮原子上的氫，一個出現(xiàn)在5.23～5.71，歸屬為a-H，另一個出現(xiàn)在1.95～2.17，歸屬為d-H。但它們并非總是同時出現(xiàn)，有時只出現(xiàn)一個。苯環(huán)上氫的吸收出現(xiàn)在6.69～7.72,符合取代苯環(huán)的一般規(guī)律。環(huán)烷基上氫的吸收出現(xiàn)在1.43～1.88，符合烷基氫的一般規(guī)律。

(2)31P NMR

從31P NMR譜圖可以看到磷原子的吸收峰出現(xiàn)在21.7～32.5，且均為一單峰，沒有裂分。Ce的取代基為芳基時磷的化學(xué)位移向高場移動，如4a～4d位于21.7～24.5。而Ce為環(huán)烷基時磷的化學(xué)位移向低場移動，如5e～5g位于30.8～32.5。這可能是4a～4d的磷原子受到了苯環(huán)屏蔽作用所致。

(3)13C NMR

13C NMR分析結(jié)果表明:(1)在4a～4d中，由于受磷的影響，Ce裂分為兩重峰，且偶合常數(shù)相當(dāng)大(JP-C>150 Hz)。乙氧基中的甲基和亞甲基碳分別裂分為兩組雙峰，偶合常數(shù)分別在5.5 Hz和7．0 Hz左右。本文判斷它們的磁不等價現(xiàn)象主要是由于兩個乙氧基分別處于苯環(huán)的屏蔽區(qū)和去屏蔽區(qū)引起的。Cc也裂分為兩重峰，且偶合常數(shù)較大，在16．0 Hz～18.1Hz。取代芳環(huán)上的2-位碳也裂分為兩重峰，偶合常數(shù)在6.1 Hz～7.6 Hz。(2) 在5e～5g中，Ce也裂分為兩重峰，但JP-C<150 Hz，比芳基取代基的偶合常數(shù)小。乙氧基中的甲基和亞甲基碳分別裂分為一組雙峰，沒有磁不等價現(xiàn)象。環(huán)烷基中2-位碳裂分為兩重峰，偶合常數(shù)在7.5 Hz左右。

綜上分析表明，4a～5g的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。

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