由黃連混合生物堿制備巴馬汀

王道武, 鄭金龍, 龐 雪, 張 龍

(吉林省石化資源與生物質源綜合利用工程實驗室,吉林 長春 130012)

黃連混合生物堿(A=1a+1b+1c+1d)是一類具有相同異喹啉結構特征的生物堿,當其2,3,9,10-位分別被甲氧基、亞甲二氧基、羥基取代時，分別為巴馬汀(1a),藥根堿(1b),小檗堿(1c)和黃連堿(1d)。1a在A中的含量很少，提取非常困難。1a具有廣譜抗菌作用，臨床上可用于治療婦科炎癥、菌痢、腸炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及結膜炎[1]。并且具有抗炎[2]、抗腫瘤[3]等作用。

本文報道A經脫亞甲二氧基或甲氧基、加氫、甲基化、氧化反應完成生物堿轉化制得1a(Scheme 1),總收率12%，其結構經1H NMR, IR和MS確證。且轉化制得1a比由A提取所得1a的抗菌活性更高。由于1a資源匱乏、供應短缺、價格昂貴，因此具有很好的開發應用前景。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-6型精密顯微儀(溫度未經校正)；Bruker AVANCE 400 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標)；Agilent 1100 LC/MSD Trap型電噴霧-離子阱質譜儀。

A按文獻[4]方法制備;柱層析硅膠G254，青島海洋化工有限公司；二氯甲烷，色譜級；其余所用試劑均為分析純。

1.2 1a的制備

(1) 四羥基黃連總堿(2)的制備

Comp1a藥根堿(1b)小檗堿(1c)黃連堿(1d)R1R2MeO-MeO-MeO-HO-O-O-O-O-R3R4-OMe-OMe-OMe-OMe-OMe-OMe-O-O

Scheme1

在圓底燒瓶中加入A 1.0 g(3 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液，攪拌下于-40 ℃緩慢加入BBr30.8 mL的二氯甲烷(7.2 mL)溶液，加畢，于室溫反應過夜。緩慢加入甲醇(5 mL)淬滅反應。抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，干燥得深棕色固體20.84 g，產率97%, m.p.>320 ℃;1H NMRδ: 3.28(t,J=6.5 Hz, 2H), 5.43(m, 2H), 6.94(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.73(d,J=9.1 Hz, 1H), 7.85(d,J=9.3 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 9.77(s, 1H); ESI-MSm/z: 296.2。表征數據與文獻[4]值一致。

(2) 四氫四羥基黃連總堿(3)的制備

在反應瓶中加入20. 6 g(2 mmol)的80%乙醇水(15 mL)溶液,催化劑無水碳酸鉀1.0 g，每間隔10 min分三次共加入硼氫化鈉0.3 g;攪拌下于室溫反應6 h。抽濾，濾餅用95%乙醇重結晶得棕黃色粉末30.48 g,產率82%, m.p.237 ℃～238 ℃;1H NMRδ: 3.08(m, 2H), 3.19(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.61(m, 1H), 4.41(d,J=16.2 Hz, 1H), 4.82(m, 2H), 4.85(d,J=16.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.78(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.92(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H); IRν: 1 223, 1 492, 3 442 cm-1; ESI-MSm/z: 300.2。表征數據與文獻[5]值一致。

(3) 四氫巴馬汀(4)的制備

在反應瓶中加入30.4 g的甲醛(30 mL)溶液,攪拌下滴加碘甲烷0.6 mL，于室溫反應30 min;于80 ℃反應5 h。冷卻至室溫,抽濾,濾液減壓濃縮后用乙醚重結晶得白色固體40.145 g,產率36%, m.p.142 ℃～143 ℃;1H NMRδ: 3.87(s, 12H), 4.39(d,J=16.4 Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.85(s, 2H); IRν: 865, 1 030, 1 135, 1 610, 2 830, 2 935, 3 005 cm-1; ESI-MSm/z: 356.3。表征數據與文獻[6]值一致。

(4)1a的制備

在反應瓶中加入40.1 g,混合溶劑[V(乙醇) ∶V(乙酸)=2 ∶1]5 mL,攪拌下回流使其完全溶解;加入催化劑醋酸鈉0.3 g，于50 ℃滴加碘0.3 g的乙醇(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應過夜。過濾，濾餅用95%乙醇重結晶后經硅膠柱層析[洗脫劑:V(甲醇) ∶V(氯仿)=1 ∶10]分離得淡黃色固體1a60 mg，產率61%, m.p.199 ℃～200 ℃;1H NMRδ: 3.30(d,J=5.4 Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.28(s, 3H), 5.25(d,J=5.4 Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.71(d,J=9.2 Hz, 1H), 8.01(d,J=9.2 Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 0.32(s, 1H); IRν: 1 113, 1 224, 1 462, 1 605, 3 449 cm-1; ESI-MSm/z: 352.1。表征數據與文獻[1]值一致。

2 結果與討論

由黃連混合生物堿經脫亞甲二氧基或甲氧基、加氫、甲基化、氧化反應完成生物堿轉化制得巴馬汀的方法操作簡單，解決了巴馬汀從黃連混合生物堿中分離的技術困難，而且產率更高。在實驗中，黃連混合生物堿雖然具有共同的母環結構，但其酚醚鍵所連的烷基各異，各個生物堿醚烷基的去甲基往往需要特定的反應條件，如何在適宜的條件下同時脫除所有甲基即是本實驗研究的難點。另外，如何在溫和的條件下進行多元酚的甲基化反應也是整條技術路線的關鍵。

[1] 陳太杰,夏文品,周金雁. 巴馬亭的合成[J].中國醫藥工業雜志,2010,41(7):494-495.

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[4] 王道武,龐雪,胡江磊. 由黃連混合生物堿合成黃連堿[J].合成化學,2011,19(3):406-408.

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[6] Amarendra Patra, Arundhati Ghosh, Alok K Mitra. Alkaloids of stephania glabra[J].Journal of Medicinal Plant Research,1980,40:333-336.