雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察

余嘉文

結直腸癌是消化系統最為常見的惡性腫瘤，在西方居腫瘤死亡的第2位。我國惡性腫瘤譜中結直腸癌僅次于胃癌、肝癌和肺癌，居第4位。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，飲食習慣和飲食結構的改變以及人口老齡化，我國結直腸的發生率和病死率均保持上升趨勢。大多數患者發現時已屬中晚期。

長期以來，5-氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎的聯合化療一直是治療晚期結直腸癌最常用的一線方案。而一旦腫瘤復發或出現轉移，二線化療總體效果不甚滿意。雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合酶的新型抗腫瘤藥物，對于晚期結直腸癌的療效已被證實。5個大型的Ⅱ期臨床試驗和4個大規模Ⅲ期臨床對照試驗［1-4］均證實，雷替曲塞對比5-Fu+CF方案，療效相當，毒性可以預測并處理，用藥方便。與5-Fu相比有更好的治療效果和較輕的毒副反應。我科于2009年6月至2011年1月共用雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌患者28例，取得較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 28例晚期大腸癌患者，病理均為腺癌，結腸癌15例，直腸癌13例。男16例，女12例，肝轉移13例，肺轉移10例，腹腔淋巴結轉移并合并腹水3例，肝肺同時轉移2例。其中術后輔助化療后6個月內復發及轉移者18例，未接受手術的一線化療化療后無效及進展者10例。既往行FOLFIRI方案6例，行 FOLFOX4方案8例，行 FOL方案8例，行XELOX方案4例，DF方案2例。

1.2 入選標準 經病理組織學和/(或)細胞學確診為結直腸癌;既往接受過一種方案化療無效或進展，或輔助化療后6個月內復發及轉移者，且均已停用化療1個月以上，既往均未使用過雷替曲塞;影像學等輔助檢查證實為無法手術切除或術后復發轉移;年齡34～75歲;預計生存期＞3個月;KPS評分＞70分;有明確的觀察指標，病灶最大直徑＞10 mm;無重要臟器功能損害;無中樞神經系統轉移病灶，無完全性腸梗阻。

1.3 治療方案 雷替曲塞3 mg/m2，d1靜脈輸注15 min，每三周重復1次。每3個周期評價療效，直至疾病進展或毒性不能耐受，最多6個周期。

1.4 療效和毒副反應評價標準 對于近期客觀療效，按WHO實體瘤評價標準，分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失，持續4周;部分緩解PR:腫瘤縮小≥50%，持續4周無新的病變(以腫瘤2條最大直徑乘積表示);穩定SD:腫瘤縮小或增大均未超過50%;進展(PD):腫瘤增大超過50%，新的病灶出現。CR+PR為有效病例。從定期檢查結果觀察其病變是否消失，消失程度，疾病進展時間，一年生存率。不良反應按WHO毒性反應分級標準評價分為Ⅰ～Ⅳ級。

2 結果

2.1 療效 2009年6月至2011年1月，共入組28例患者，至少3周期，最多6周期，共116周期化療，平均每例4.14個周期。全組28例均能評估療效，CR 3.57%(1/28)，PR 25%(7/28)，SD 14.3%(4/28)，PD 57.1%(16/28)。全組總有效率28.6%，中位無疾病進展生存期(MPFS)6.5個月，一年生存率(12/28)42.9%。

2.2 毒性評價 患者主要不良反應包括:惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、轉氨酶升高等。見表1。

表1 主要不良反應發生率(例，%)

3 討論

晚期大腸癌一線治療目前多主張用5-Fu或類似物為基礎的化療方案。如:FOLFIRI、FOLFOX、FOL、XELOX、DF 等。而一旦復發或轉移，二線治療效果往往不能令人滿意。GERCOR試驗［5］的結果顯示先用 FOLFIRI方案再用 FOLFOX6方案，二線有效率僅為15%。N9841研究［6］結果顯示FOLFOX4治療5-Fu失敗的大腸癌患者有效率為27%。

盡管雷替曲塞與5-Fu均為TS抑制劑，但其有不同的酶結合位點。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過程的關鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞經還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉化成聚谷氨酸鹽形式長時間貯存細胞中，發揮更強TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗腫瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會使毒性增加。Ⅲ期臨床試驗顯示，雷替曲塞組和氟尿嘧啶組的晚期結直腸癌患者生存期分別為 10.9 ～12.3 mo 和10.1 ～ 10.2 mo，兩者有效性相當，但雷替曲塞組不良反應更輕［7］。我科于2009年6月至2011年1月共用選取一線化療后復發或進展的結直腸癌患者28例，應用雷替曲塞單藥二線治療，總有效率28.6%，中位無疾病進展生存期(MPFS)6.5個月，一年生存率42.9%(12/28)，療效滿意。應用雷替曲塞單藥二線治療，其總有效率及 MPFS，亦好于 N9841及 GERCOR試驗結果。

該方案最常見不良反應是粒細胞減少、胃腸道反應、轉氨酶升高及皮疹，但副反應可控，嚴重毒副反應少見。與5-Fu相比，其黏膜炎及骨髓抑制發生率低。由于5-Fu/LV常需連續或持續靜脈滴注，使用不是很方便。雷替曲塞以其獨特的作用機制、方便的用法，毒性可以耐受，不用CF增效，更易于患者接受，值得在臨床上推廣。

［1］Pazdur R，Vincent M.Raltitrexed(Tomudex)versus 5-fluorouracil and leucovorin(5FU+LV)in patients with advancedcolorectal cancer(ACC):results of a randomized，Multicenter，North American trial.Proc Am Soc Clin Oncol，1997，16:228.

［2］Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil puls highdose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group.J Clin Oncol，1998，16:2943-2952.

［3］Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et al.Final results of a randomized trial comparing Tomudex(raltitrexed)with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer.‘Tomudex’Colorectal Cancer Study Group.Ann Oncol，1996，7:961 965.

［4］Maughan T，James R，Kerr D，et al.Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior toinfusional 5FU regimen in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer(CRC):final results of MRC CRO6.Ann Oncol，2000，11(Suppl.4):43(abstr 1850).

［5］Tournigand C，Andre T，Achille E，et al.FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced ColorectalCancer:A Randomized GERCOR Study.J Clin Oncol，2004，22(2):229-237.

［6］Pitot HC，Rowland KM，Sargent DJ，et al.N9841:A randomized phaseⅢequivalence trial of rinotecan(CPT-11)versusoxaliplatin/5-fluorouracil(5FU)/leucovorin(FOLFOX4)in patients(pts)with advanced colorectal cancer(CRC)previously treated with 5FU.2005 ASCO Annual Meeting.Abstract 3506.

［7］MAUGHAN TS，JAMES RD，KERR DJ，et al.Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer:a multicentre randomised trial.Lancet，2003，361(9356):457-464.