氯吡格雷聯合巴曲酶治療急性腦梗死療效觀察

肖 玲 王曉敏 楊 勇 付玉偉 張馨蕊

（黑龍江省醫院神經內科，黑龍江 哈爾濱 150001）

近年來，腦梗死的發病率越來越高，其病死率及致殘率很高，給社會及家庭帶來極大的負擔。隨著急性腦梗死的發生率逐年上升急性期的治療日益受到重視。本文旨在觀察氯吡格雷聯合巴曲酶治療急性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準

①符合1995年全國腦血管病學術會議通過的診斷標準[1]，并經頭顱CT或MRI證實，排除腦出血。②發病48h以內。③首次發病或既往發病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經功能評分的再次發病患者。④18～75歲住院患者，性別不限。⑤無全身嚴重并發癥。

1.2 病例排除標準

①不符合以上入選標準者。②合并意識障礙或大面積腦梗死者。③合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全者。④有明顯出血傾向，血小板計數低于100×109/L，纖維蛋白原低于2g/L者。⑤有出血史、消化道潰瘍或血液系統疾病者。⑥其他腦部器質性病變如腦腫瘤。⑦明確的心源性栓塞者。⑧嚴重精神疾病、癡呆者。

1.3 臨床資料

自2005年5月至2008年5月我院神經內科收治的符合入選條件的急性腦梗死患者隨機分為兩組。治療組50例，男32例，女18例，年齡35～82歲，平均64.5歲。對照組50例，男30例，女20例，年齡37～81歲，平均62.3歲。兩組病例的年齡、性別、既往病史、伴發疾病積分及神經功能缺損評分均具有可比性（P＜0.05）。

1.4 治療方法

兩組均給予常規藥物靜點，使用14d。同時酌情脫水減輕腦水腫及抗感染、控制血糖等對癥支持治療。治療組（纖維蛋白原≥2.0g/L）加用巴曲酶（東菱迪芙，日本東菱藥品工業株式會社生產），給藥方案:生理鹽水100mL+巴曲酶10BU靜點第1天，生理鹽水100mL+巴曲酶5BU靜點第3天、第5天，1h內滴完，若查纖維蛋白原＜1g/L則停用。同時給予氯吡格雷75mg口服，1次/d。對照組常規給予拜阿司匹林100mg口服，1次/d。

1.5 監測指標

治療前和治療后3、5d監測血小板計數、纖維蛋白原、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）。治療前和治療后7、14d根據美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行臨床神經功能缺損程度評分。

1.6 療效評定標準

分別在治療前和治療后7、14d采用NIHSS評分對患者的神經功能缺損程度進行評分，結合患者總的生活狀態（病殘程度）評定療效。基本痊愈：神經功能缺損評分減少90%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經功能缺損評分增減在18%以內；惡化：神經功能缺損評分增加18%以上。

1.7 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組治療前、后神經缺損程度的評分比較

見表1。

表1 治療前后神經功能缺損程度（NIHSS）評分比較（±s）

表1 治療前后神經功能缺損程度（NIHSS）評分比較（±s）

組別 例數 治療前 治療后7d 治療后14d治療組 50 13.17±4.93 10.32±3.65 4.12±3.08對照組 50 12.64±6.12 11.00±3.97 9.68±4.01

治療前兩組NIHSS評分比較，P＞0.05，兩組之間無統計學差異；第7、14d時NIHSS評分明顯降低，與對照組比較有極顯著性差異（P＜0.01），對照組在用藥第7、14天評分逐漸下降。

2.2 兩組療效比較

表2 兩組療效比較〔n（%）〕

見表2。

其中顯效率指基本治愈與顯著進步二者之和，總有效率指基本治愈及顯著進步及進步三者之和。結果顯示，兩組治療后的療效比較，治療組的顯效率及總有效率均明顯高于對照組。

2.3 不良反應

治療組、對照組均未發生顱內出血事件，監測PT、APTT均在安全范圍，血小板計數正常，治療組有1例纖維蛋白原降至0.4g/L，第5天未再靜點巴曲酶。治療過程中出現1例消化道出血，停用巴曲酶、氯吡格雷后，給予奧美拉唑抑酸保護胃黏膜治療后痊愈。

3 討 論

急性腦梗死為臨床常見病，發病率占急性腦血管病的50%～60%，其致死率、致殘率非常高[2]。必須采取有效的治療和預防措施，否則初發患者中約有35%～75%會腦梗死再發，而且相當一部分患者有1次以上再發。

血小板的活化與聚集，是血栓形成的基礎[3]，也是動脈粥樣硬化的動因，而動脈粥樣硬化又是導致急性腦梗死的直接誘因之一。通常在動脈粥樣硬化的斑塊發生破裂以后，血管內皮下的膠原組織被暴露出來，當患者體內炎性細胞增多并開始感染各組織時，血小板通過細胞因子的作用逐漸黏附在斑塊破裂位置，同時發生活化反應，釋放出大量的凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）、以及血栓索A2（TXA2）等，引起血小板的聚集，當聚集達到一定限度，便產生了血栓[4]。在血栓栓塞形成、動脈粥樣硬化、血管痙攣、因缺血引起的腦組織遲發性損傷、急性腦梗死等，都有血小板的活化參與[5]。所以，治療動脈粥樣硬化誘發的急性腦梗死，抗血小板是一個重要的施治環節。

《中國急性缺血性卒中診治指南 2010》[6]指出卒中發生48 h內應用抗血小板聚集藥物，能顯著降低隨訪期末的病死或殘疾率，減少復發，僅輕度增加癥狀性顱內出血的風險，其推薦的常用抗血小板聚集藥物為氯吡格雷。氯吡格雷為口服抗血小板藥物，其作用是它在肝內經過細胞色素P450生物轉化產生的活性代謝產物的作用，該活性代謝產物能選擇性地、不可逆地阻斷血小板膜表面的 ADP受體，使與此受體相耦聯的血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體的纖維蛋白原結合位點不能暴露，從而間接地抑制了纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結合，使血小板不能進一步相互聚集。此外，阻斷ADP受體以減少由于ADP受體激活所引起的對腺苷酸環化酶的抑制作用，可能與氯吡格雷的抗血小板聚集作用部分相關[7]。CAPRIE研究得出結論，在廣大的動脈粥樣硬化血栓形成人群中氯吡格雷具有優于阿司匹林的有效性和更高的耐受性。

降纖酶是從蛇毒中經生物技術分離純化的單一組分水介媒，其相對分子量36000，其藥理作用主要通過選擇性的作用于血中纖維蛋白原X鏈N末段的精氨酸與甘氨酸之間，游離血中纖維蛋白肽A，分解血中纖維蛋白，形成纖維蛋白的降解產物，還可激活血中組織型纖維蛋白溶解酶原激活物（T-PA），促進血纖維蛋白酶原轉變成血纖維蛋白溶酶，從而溶解血栓，而對其他凝血因子無影響，并能改變血液流變學上的某些因素，如降低全血黏度，抑制紅細胞聚集等。

急性腦梗死發病6h之內有溶栓適應癥的主張溶栓治療。目的是恢復梗死區血流灌注;減輕神經元損傷;挽救缺血半暗帶[8]。對于不能溶栓的患者，目前傾向于早期降纖治療。腦梗死急性期血漿纖維蛋白原和血液黏滯度增高，降纖酶能顯著降低血漿纖維蛋白原水平，另外還具有增加纖溶活性，降低血液黏稠度，抑制紅細胞凝集，增強紅細胞血管通透性及變形能力，降低血管阻力及改善微循環的作用。最近國內完成的大樣本多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗證實，應用降纖酶可有效降低腦梗死患者纖維蛋白原水平，改善神經功能，降低卒中發生率，發病6h內效果顯著[9]。本研究結果顯示使用降纖酶同時加用氯吡格雷治療組神經功能改善最明顯，2組無1例發生癥狀性顱內出血。顱外出血發生率高于對照組，但對治療影響不大。據文獻報道當血漿FBI＜1.30g/L時，患者顱內外出血的風險也隨之增加，提示降纖酶治療的安全性是有限度的[10]。而采用隔日后兩次減半的療法，但仍需密切監測血漿FBI。

巴曲酶（batroxobin）可選擇性作用于纖維蛋白原，抑制血栓的增大而使進展的病情得到緩解。另外巴曲酶還可直接對抗自由基、改善微循環、減輕腦水腫及神經細胞缺血后的代謝障礙，從而使神經功能得到改善。因而對急性腦梗死患者給予靜脈巴曲酶治療，仍有可能使正在形成的血栓和新近形成的部分血栓溶解，阻止缺血發展，挽救缺血半暗帶，改善神經功能。本研究結果顯示，氯吡格雷聯合巴曲酶治療急性腦梗死是安全、有效的。治療組神經功能缺損評分顯著下降，提高了患者生存質量，值得臨床推廣。本觀察表明，聯合治療組顯效率、總有效率均高于兩對照組，說明巴曲酶合并氯吡格雷治療對急性腦梗死患者的神經功能缺損的恢復確有較好效果，且未發現明顯不良反應，因而大大提高了急性腦梗死患者的治愈率及生存質量。

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