卡維地洛治療老年人慢性心力衰竭患者的療效和安全性觀察

李 菲 劉亞平 劉英春

（山東煙臺市煙臺山醫院保健科，山東 煙臺 264008）

慢性充血性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病的嚴重階段和最終結局，隨著社會的老齡化，心力衰竭的發生率和病死率逐漸增加，心力衰竭已成為老年人住院的最常見原因[1]。自20世紀90年代心力衰竭的神經內分泌學說建立以來，大量的研究成果證實了交感神經興奮和血管緊張素等內分泌因子在心力衰竭進展中的作用。基于這一理論，β受體阻滯劑成功地用于慢性充血性心力衰竭的治療，大規模臨床實驗的結果也充分證實了β受體阻滯劑能顯著改善CHF患者的預后，并降低病死率[2]。

卡維地洛作為β受體阻滯劑、兼有α受體阻滯作用，可減輕心臟負荷，改善心功能，其β受體阻滯作用可防止交感神經興奮，α受體阻滯作用可擴張血管，改善血液動力學。此外，卡維地洛和血管緊張素轉化酶抑制劑合用可抑制交感神經和血管緊張素系統，進而有利于心力衰竭病人的預后[3]。

對于有獨特生理病理特點的老年人群，目前尚沒有針對老年人服用卡維地洛的安全性及療效研究，本研究通過觀察卡維地洛干預治療老年人群中符合紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的慢性充血性心力衰竭患者的療效、耐受性和安全性。為日后臨床應用卡維地洛治療老年人慢性充血性心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 對象與分組

采集自2007年8月至2010年11月在煙臺市煙臺山醫院保健科住院治療的符合入選標準的慢性充血性心力衰竭患者54例，均先接受常規治療，如利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、強心苷，必要時允許合用硝酸酯類，不使用血管擴張劑。隨機分為實驗組28例，男21例，女7例，年齡65～91歲，NYHA心功能分級Ⅱ級7例，Ⅲ級15例，Ⅳ級6例，基礎病：冠心病20例，高血壓性心臟病5例，擴張型心肌病3例，平均心力衰竭病程0.8年；對照組26例，男18例，女8例，年齡65～86歲，NYHA心功能分級Ⅱ級6例，Ⅲ級15例，Ⅳ級5例，基礎病：冠心病18例，高血壓性心臟病6例，擴張型心肌病2例，平均心力衰竭病程0.78年。兩組患者年齡、性別、NYHA心功能分級，心力衰竭病因、心力衰竭病程、伴隨疾病等均無明顯差異。見表1。

1.1.2 入選標準

①年齡≥65歲；②缺血性心臟病或非缺血性心臟病所致心力衰竭，病史至少3個月；③心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，超聲心動圖示LVEF≤0.45；④患者知情同意。

1.1.3 排除標準

①未經治療的心臟瓣膜病、限制型或肥厚型心肌病、甲亢性心肌病、急性心肌炎；②心包疾病；③不穩定型心絞痛、2個月內發生過心肌梗塞，近期行主動脈冠狀動脈旁路轉流術或經皮腔內冠狀動脈成形術；④經藥物治療或植入除顫器無法控制的癥狀性室性心律失常、靜息狀態竇性心率低于50次/分、病態竇房結綜合征、二度和三度房室傳導阻滯（安裝起搏器者除外）；⑤坐位收縮壓低于85mmHg或高血壓未控制（收縮壓＞180或舒張壓＞110mmHg）；⑥阻塞性肺部疾病、I型糖尿病；⑦關節炎；⑧周圍血管病；⑨30d內曾應用其他試驗藥品；⑩有α或β受體阻滯劑過敏史；用下列任何藥物者:單胺氧化酶抑制劑、非雙氫吡啶類鈣拮抗劑、a或β受體阻滯劑、抗心律失常藥物（如索他洛爾、拉貝洛爾、胺碘酮、心律平等）；明顯肝、腎功能受損：轉氨酶高于正常上限值的2倍，血清肌醉＞2.5mg/dL或肌酐清除率＜25mL/min。

1.2 給藥方法

1.2.1 實驗組給予初始劑量卡維地洛2.5mg，2次/天，不能耐受初始劑量者退出實驗。卡維地洛由2.5mg，2次/天開始，每周劑量倍增一次，直至最大耐受量或目標劑量（最大耐受量以臨床癥狀緩解、穩定，血壓不低于90/60mmHg，心率不低于50次/分為準，目標劑量為20mg，2次/天），如心力衰竭癥狀加重或出現血壓、心率明顯變化則暫緩增加劑量或適當減量，癥狀穩定后再逐漸增加。確定最大耐受量后出院繼續服藥，門診定期隨訪（每周一次），根據患者的心力衰竭癥狀、血壓和心率調整利尿劑、ACEI及卡維地洛劑量。對照組給予心力衰竭常規治療，癥狀緩解后出院，門診定期隨訪。

1.2.2 隨訪觀察6個月，記錄治療前、3月末、6個月末的相應指標。

1.2.3 卡維地洛為齊魯制藥廠生產，商品名為金絡，劑型為10mg/片。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效觀察

①心功能評價:記錄NYHA心功能分級的變化；②多普勒超聲心動圖（美國惠普公司Image Point HP5500型彩色多普勒超聲診斷儀）：檢測心臟左室射血分數（LVEF）、左室短軸縮短率（FS）。治療前后由固定醫師檢測，每個參數均取連續3個心動周期的平均值；③運動耐量測定:走廊內選取30m距離，行6min步行試驗，記錄6min內步行的最大距離。

1.3.2 安全性觀察

包括不良事件發生率、心電圖及實驗室檢查等。實驗室檢查包括肝、腎功能、空腹血糖、血常規等。

1.3.3 不良事件

實驗期間發生的各種不良事件，無論是否與研究用藥有關均應記錄。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 NYHA心功能分級變化

實驗組治療前Ⅱ級7例，Ⅲ級15例，Ⅳ級6例，治療6個月后Ⅰ級2例，Ⅱ級13例，Ⅲ級10例，Ⅳ級3例;對照組治療前Ⅱ級6例，Ⅲ級15例，Ⅳ級5例，治療6個月后Ⅱ級8例，Ⅲ級15例，Ⅳ級3例。兩組均較治療前有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 超聲心動圖

見表1、表2。

表1 兩組治療前后超聲心動圖左室FS比較（±s）

表1 兩組治療前后超聲心動圖左室FS比較（±s）

*P＜0.05 **與治療前比較P＜0.01

組別 治療前 3個月末 6個月末實驗組 22.31±5.08 25.16±5.36* 29.10±6.23**對照組 23.06±7.13 23.49±7.14 24.12±7.22組間P 0.667 0.371 0.018*

表2 兩組治療前后超聲心動圖LVEF值比較（±s）

表2 兩組治療前后超聲心動圖LVEF值比較（±s）

*P＜0.05 **與同組治療前比較P＜0.01

組別 治療前 3個月末 6個月末實驗組 38.32±5.32 44.01±5.46* 48.94±6.87**對照組 39.22±7.34 41.11±7.24 42.01±6.99*組間P 0.709 0.109 0.02*

2.3 6min步行試驗

見表3。

表3 兩組治療前后6min步行試驗（米）比較（±s）

表3 兩組治療前后6min步行試驗（米）比較（±s）

*P＜0.05 **與同組治療前比較P＜0.01

組別 治療前 3個月末 6個月末實驗組 353.19±60.22 383.43±64.23* 403.41±66.76**對照組 343.67±55.65 351.84±56.12 359.09±59.26 *組間P 0.636 0.08 0.023*

2.4 劑量分布及耐受性

卡維地洛最大耐受劑量為2.5mg，2次/天（即5mg/天）者3例（13%）；7.5mg，2次/天者12例（52.2%）；15mg，2次/天者8例（34.8%），無1例達到目標劑量。

2.5 不良反應

實驗組7例（25%）發生了不良反應，主要為輕度頭暈、乏力，能耐受，堅持用藥后癥狀逐漸消失；2例（7%）病情加重，其中1例經加強常規治療后好轉；6例（21%）發生體位性低血壓或心率低于50次/分，適當減量后好轉。對照組6例（23%）發生頭暈乏力，3例（12%）發生低血壓，經處理后好轉;2例（8%）心力衰竭癥狀加重，經加強治療仍無明顯好轉。經統計學處理實驗組、對照組治療前后肝、腎功能均無嚴重損害，空腹血糖、白細胞、血小板均無顯著性變化，兩組間各項指標變化無統計學差異。

3 討 論

越來越多的證據表明心力衰竭主要是心室重構和神經內分泌系統的過度激活，包括交感神經系統（sympathetic nervous system SNS）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin angiotensin aldosterone system RAAS）和內皮系統，中心環節為心室重構[4]。β受體阻滯劑用于心力衰竭的治療就是基于心力衰竭的神經-內分泌理論。新型非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛同時也是一種具有多種生物活性的神經內分泌拮抗劑，動物實驗表明卡維地洛在低濃度時是起β1和α1阻滯劑作用，高濃度（血藥濃度≥1μmol/L）時是起鈣通道阻滯劑的作用[5]，在常規劑量下卡維地洛同時全面阻斷α1，β1，β2受體，此外卡維地洛缺乏明顯的逆轉激動和具有血管擴張性，非但不產生過度的心肌抑制，還可代償心肌功能。

美國卡維地洛試驗（USCP）[6]是Packer MP主持的最早進行的觀察β受體阻滯劑對生存率的影響的臨床試驗，旨在評價卡維地洛對心力衰竭患者生存率的影響，包括四項設計方案相似而觀察終點不同的試驗。總共有1094例患者分為安慰組398例，卡維地洛組696組，選擇心功能Ⅱ～Ⅳ級、左室射血分數≤35%的慢性穩定性心力衰竭患者，結果顯示，安慰組31例死亡，卡維地洛組22例死亡，卡維地洛的病死率降低了65%，尤其是進行性心力衰竭的危險性及猝死的危險性大幅度降低，治療期間卡維地洛使因心血管疾病住院的危險度降低27%，其中的MOCHA試驗表明，心力衰竭患者病死率住院率的降低、左室功能的改善呈劑量依賴性。

本研究結果顯示，卡維地洛治療6個月后，左室FS較治療前顯著增加，心臟的形狀逐漸恢復正常，出現逆轉心室重構的征象。有動物實驗表明卡維地洛可減少大鼠已肥厚的左室壁的厚度，同時能顯著減輕中等直徑血管的阻力，并且具有抑制平滑肌細胞增殖、移行的作用，從而抑制逆轉損傷后的血管重構[7]。LVEF較治療前和對照組有顯著增加，心室有效射血量增加，從而在左室射血分數增加的基礎上更進一步提高心功能，有效緩解體循環和肺淤血狀況，改善心力衰竭癥狀。實驗組患者的6分鐘步行距離在服用卡維地洛6個月后較治療前有顯著增加，并較對照組有顯著性差異，明顯提高了慢性心力衰竭患者的運動耐量和生活質量。這與其具有較強的β阻滯作用，對抗心力衰竭時循環兒茶酚胺增高和心肌細胞鈣超載荷對心肌的損害，擴張血管作用，減輕心臟前后負荷，降低心肌能量消耗和抗氧化作用[8]有關。Milton Packer等[9]也發現在劑量相似的情況下卡維地洛長期治療對左室射血分數的提高顯著大于美托洛爾，提示β2受體阻滯作用可能在改善心力衰竭患者生存率及左室功能方面起更重要的作用。

本試驗中，無一老年患者能夠耐受卡維地洛的目標劑量，推測可能與老年人對β受體阻滯劑的耐受性降低有關。實驗顯示卡維地洛不良反應少而輕，實驗組有7例患者出現頭暈、乏力，多出現于劑量遞增時，一般無須調整劑量，持續用藥后癥狀可減輕或消失，個別情況較重可適當減量，這可能與人體初期適應性有關。在國外多個中心試驗中[10]，卡維地洛的使用劑量達到50～100mg/d，在加用常規治療的基礎上，取得較滿意的療效。國人CHF患者的最佳治療劑量仍有待于進一步的臨床研究加以界定。

卡維地洛具有血管擴張活性，該藥對正常心率影響不大，但較易發生首劑體位性低血壓，尤其是同時應用利尿劑時，過度利尿造成血容量不足，有增加體位性低血壓發生的可能[11]。本實驗組有6例患者出現體位性低血壓，在適當減量后好轉。故在臨床治療中必須注意起始治療前和治療期間患者體重恒定，已無明顯的體液滁留，利尿劑已維持在最合適量。否則，患者體液不足，易于產生低血壓，有體液潴留，則增加心力衰竭惡化的危險。本研究的結果與國外相關研究結果類似[12]，卡維地洛對老年人的肝功、腎功、空腹血糖及血液系統無顯著影響。

[1]Ghali JK,Cooper R,Ford E.Trends in hospitalization rates for heart failure in the united states 1972-1986.Evidence for increasing population prevalence[J].Arch intern Med,1990,150(4):769-773.

[2]Packer M.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chionic heart failure[J].N Engl Med,1996,334(21):1349-1355.

[3]Hansson L,Himmelmann A.Carvedilol in the treatment of hypertension-a review of the clinical data base[J].Scand Cardiovasc J Suppl,1998,47(1):67-80.

[4]RuffoloJrand G,Feuerstein Z.Carvedilol:preclinicalprofilead mechanisms of action in preventing the progression of congestive heart failure[J].Eur heart J,1998,19(Suppl1 B):B19-B24.

[5]顧來儀.抗高血壓藥-卡維地洛[J].國外醫學-合成藥、生化藥、制劑分冊,1992,13(6):361.

[6]Colucci WS,Packer M,Bristow MR,et al.Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure[J].Circulation,1996,94(10):2800-2806.

[7]Ohlstein EH,Vickery L,Arleth A.Crvedilol prevents vascular and ventricular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats[J].Clin Exp Hypertension,1994,16(2):163-167.

[8]Packer M,Colucci WS,Sackner-Bernstein JD,etal.Doubble-blind,placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure,the PRECISETrial[J].Circula tion,1996,94(6):2793-2799.

[9]Packer M,George V.Antonopoulos,JesseA.Berlin,et al.Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure:result of a meta-analysis[J].Am Heart J,2001,141(6):899-907.

[10]Packer M,Coats AJS,Fowler MB,et al.Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med 2001,344(22):1651-1658.

[11]關占軍.卡維地洛[J].國外醫學藥學分冊,1994,24(3):141.

[12]Wallhaus TR,Taylor M,Degrado TR,et al.Stone.Myocardial free fatty acid and glucose Use after Carvedilol trement in patients with congrestive heartfailure[J].Circulation,2001,103(20):2441-2446.