2010年全國9家腫瘤專科醫院抗腫瘤藥應用劑量分析

劉 紅，焦園園，張艷華(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

藥物劑量具有一個重要的經濟學特征，即藥品的效用函數不具備一般商品所具有的數量-效用關系。而藥品在數量達到規定劑量之前，效用增加緩慢，當達到規定劑量時即效用最高。如果劑量繼續增加，藥物在體內副作用增大，實際效用反而減少。如果藥物在體內副作用增大產生對機體臟器的損害，或者機體產生對藥物的耐藥性，將增加處理這些狀況的成本。因此，必須按照規定的藥品劑量獲得最高效用和最安全的治療［1］。抗腫瘤藥的毒性廣泛，任何抗腫瘤藥都有潛在毒性，合理使用抗腫瘤藥尤為重要。臨床醫師在應用抗腫瘤藥時需對毒性和獲益兩方面進行權衡，選擇最佳適用劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

來源于中國藥學會醫院專業委員會“藥學信息利用與評價學組”的《醫院處方分析》課題項目中的全國9家腫瘤專科醫院(均為三級甲等醫院)2010年抗腫瘤藥應用數據，具體數據為1年按40 d抽樣，每季度抽取10 d，包括2輪周一至周五的抽樣收據，并根據各地區床位數及門診量將抽取數據加權放大到全年。9家腫瘤專科醫院包括北京2家、上海2家、廣州2家、天津1家、四川1家、浙江1家。

1.2 方法

對全國9家腫瘤專科醫院2010年全年處方的抗腫瘤藥應用數據中的處方醫囑單次用藥劑量進行匯總，與說明書標識用量進行比對，參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》［2］(2005年版)、《新編藥物學》［3］(第17版)及美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實踐指南進行分析。本文設置體表面積最大為2 m2，成人體重標準定為70 kg。

2 結果

9家醫院共涉及96種抗腫瘤藥，對所有處方醫囑單次用藥劑量進行匯總，并與說明書標識用量進行比對，其中有40種藥物超出說明書單次劑量范圍。在以上40種藥物中，單藥超劑量使用頻率最多的涉及5家醫院，單藥超劑量使用頻率超過3家醫院的藥物有15種，占37.5%，見表1。

表1 9家醫院抗腫瘤藥單次應用劑量超說明書用量情況匯總Tab1 Antineoplastic drugs with administration doses exceeding what is specified in package inserts in 9 hospitals

3 討論

3.1 藥品說明書標識劑量與《中華人民共和國藥典》及藥學參考書不一致

有些藥品說明書標識劑量與《新編藥物學》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(以下簡稱《臨床用藥須知》)不一致，如吡柔比星說明書標識用量為7～40 mg·m－2，《臨床用藥須知》標注劑量為20～50 mg·m－2，按照后者標準計算，對于體表面積達到2 m2者，實際應用劑量則不為超量使用。又如去甲斑蝥素說明書單次用量為5～15 mg，并注明由小劑量逐漸開始增量，晚期患者可用較高劑量，而《臨床用藥須知》標注單次劑量為5～30 mg，但本研究中實際單次用量已超過30 mg，最大劑量為60 mg。說明書提到的“可用較高劑量”并沒有量化到具體劑量，去甲斑蝥素口服劑量過大時可能會出現惡心、嘔吐等癥狀，增加藥品不良反應的發生風險。

3.2 藥品說明書標識劑量與臨床實踐指南不一致

有些藥品雖然超出藥品說明書標識劑量，但其在臨床應用中，或在NCCN臨床實踐指南中已有明確劑量，如多柔比星脂質體說明書單次劑量為20 mg·m－2，而乳腺癌在2010年中國版NCCN臨床實踐指南中單次劑量為35～45 mg·m－2，按照此標準計算，表1中應用劑量符合指南規定。

3.3 醫師開具處方劑量與藥品說明書標識劑量不符

3.3.1 大處方用藥:有些藥物說明書用量明確，與其他相關參考書也一致，如他莫昔芬單次用量應為10～20 mg，而本研究中記錄最大單次用量為140 mg;烏苯美司單次用量應為10～30 mg，而本研究中記錄最大單次用量為150 mg。這顯然是不合格處方，但上述處方不一定是依方用藥，多數情況是醫師為患者開具大處方，加大單次用藥劑量，這樣會引起患者用藥混亂，如按照處方給藥劑量服用，則會出現嚴重用藥錯誤，另外也違背了醫保政策，加重政府醫療負擔。

3.3.2 藥物單支劑量多于一般常用劑量:個別藥物單支劑量多于一般常用劑量，如硼替佐米說明書劑量為1.3 mg·m－2，而單支劑量為3.5 mg，處方時應寫出實際用量，開具處方時如默認為單支劑量，雖然藥師調配時最少也是要取1支，但醫囑用量應顯示為實際用量，否則用藥時易引起錯誤。又如重組人血管內皮抑制素單支劑量為15 mg，說明書標識給藥劑量為7.5 mg·m－2，患者體表面積一般不大于2 m2，但醫師在給藥時，常近似為1支(15 mg)用量，這樣會增加藥品不良反應的發生風險。

3.4 超劑量應用

有些藥物確實為超劑量應用，如香菇多糖說明書及《臨床用藥須知》標示單次用藥劑量為1～2 mg，而實際已用到6 mg，其應選用最適劑量范圍，劑量過大療效反而降低［2］，該藥超劑量使用頻率涉及到5家醫院。又如本研究中有4家醫院的2 294張處方含有鴉膽子油注射劑，其中有187例單次用藥劑量達40～60 mL，超出說明書用量(10～30 mL)，鴉膽子油本身具有一定毒性，所以要求必須嚴格按照規定的用法和用量使用，嚴禁不正確使用和超劑量，避免超劑量不合理使用引起藥品不良反應/事件的發生［4，5］。中藥注射劑說明書中的使用劑量，是研究者經過無數次科學實驗和臨床實踐得出的數據，具有科學性、有效性、法規性，是醫師用藥應遵守的原則。超劑量使用中藥注射液，不但造成藥物浪費、增加患者經濟負擔，還會因藥物的毒副作用對患者造成損害，而醫師也會面臨很多風險，可能引發醫患糾紛［6］。

如長春新堿成人單次劑量應為1～2 mg，兒童應為2 mg·m－2，說明書中明確注明最大劑量不超過2 mg，《馬丁代爾藥物大典》中也建議最大周劑量為2 mg，而本研究中單劑量用到6 mg。長春新堿的神經和神經肌肉毒性較嚴重，是劑量限制性毒性，加大劑量會加重神經毒性，出現運動功能損傷、共濟失調，偶爾有進展性的四肢偏癱。

4 結論

由于本課題組研究數據中涵蓋門診和住院醫囑，住院醫囑中臨時醫囑有可能不是單次用藥劑量，因此以上數據可能會對本研究產生一定的偏倚。藥品說明書是指導醫師規范用藥的依據，上市后藥品應不斷積累臨床資料，對原有說明書給予及時的補充、修訂、完善。另外，某些藥物的特殊劑量用法已廣泛應用于臨床，并且在相關藥學參考書中都已有敘述，應在說明書中予以說明，對醫師用藥的權責也起到了保護作用，避免不必要的醫療糾紛，否則藥品說明書就失去了指導用藥的意義。目前我國藥品注冊申請人編寫的藥品說明書質量良莠不齊，2010年3月美國食品藥品管理局(food and drug administration，FDA)頒布了《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分指導原則》，對如何撰寫說明書用法與用量項目有詳盡的描述。目前我國還沒有類似細化的指導原則［7］，希望監管部門能夠從中借鑒，使藥品說明書用法、用量部分的撰寫更加明確。筆者建議臨床醫師在用藥時應更加謹慎，合理選擇藥物劑量，并做好用藥監測，以保證患者的用藥安全。

［1］胡愛平.國家基本藥物劑量規格分析與思考［J］.中國醫療保險，2011，3:61.

［2］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知［S］.北京:人民衛生出版社，2005.

［3］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學［M］.第17版.北京:人民衛生出版社，2011.

［4］居 靖，李曉娟，汪海孫，等.114例鴉膽子油乳注射液不良反應/事件分析［J］.中國藥物警戒，2009，6(10):606.

［5］宋曉勇，劉瑜新，楊 磊，等.鴉膽子油乳注射液不良反應文獻分析［J］.中國藥師，2011，14(4):557.

［6］李文杰，尹曉飛，范雪亮.超劑量使用中藥注射劑應引起高度重視［J］.中國藥業，2011，20(15):65.

［7］李雪梅，蕭惠來.FDA《人用處方藥和生物制品說明書的用量和用法部分指導原則》概述［J］.中國新藥雜志，2011，20(6):493.