羅格列酮對初診2型糖尿病患者頸動脈內膜-中層厚度及血尿酸的影響

韓錦貴*

（重慶市西南鋁醫院內二科，重慶 401326）

研究表明，胰島素抵抗（IR）是糖尿病（DM）早期導致動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的發病機制之一，而2型糖尿病（T2DM）大血管并發癥的病理基礎是AS，早期病變是動脈管壁內中膜厚度（IMT）增加。頸動脈IMT（CIMT）變化可反映全身大動脈情況[1]。羅格列酮是過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性強效激動劑，能低血糖、血壓，調節血脂，減輕胰島素抵抗[2]。為此，本研究觀察羅格列酮對初診2型糖尿病患者頸動脈內膜-中層厚度及血尿酸的影響，旨在為闡明羅格列酮病防治初診2型糖尿病大血管并發癥的發生和發展提供重要的實驗依據。

1 對象與方法

1.1 對象

2010年6月至2011年3月本院內分泌科確診的2型糖尿病患者89例，均符合1999年世界衛生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準，既往未服用TZD藥物。89例2型糖尿病患者隨機分為2組。 治療組45例，男20例，女25例，平均年齡（53.42±8.30）歲，平均病程（3.10±1.05）個月。對照組44例，平均年齡（53.61±9.73）歲，平均病程（3.25±1.10）個月。所有入選者均排除糖尿病急性并發癥，排除各種感染性疾病、風濕熱、和腫瘤，排除近半年內使用調脂藥、降脂藥、利尿劑，排除嚴重心肝腎功能不全。兩組臨床資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 研究方法

治療組在原治療的基礎上加用羅格列酮4mg/d（商品名：羅格列酮鈉片，太極集團涪陵制藥廠生產），對照組則維持原治療，總療程12周。

1.2.1 頸動脈IMT檢測

分別于治療前、治療12周后行頸動脈超聲多普勒檢查。采用飛利浦 M2540A彩色超聲檢查儀，探頭頻率為5～12MHz。患者取仰臥位，縱向超聲顯像可表現為由相對較低回聲分隔的兩條平行亮線。兩線間的距離即為IMT，于頸總動脈分叉下方lcm處及據此近心、遠心各1cm這三點，左右兩側共6個點的平均值為IMT。

1.2.2 標本的采集與處理

受試者分別于治療前、治療12周空腹14h后清晨抽靜脈血，立即測定血糖、血脂和血漿胰島素等。FBG測定采用葡萄糖氧化酶法；Fins測定采用放射免疫法（中國原子能科學研究院藥盒）。穩態模型評估法胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.2.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前臨床指標比較

兩組間FBG、Fins、BUA、IMT和HOMA-IR均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前一般臨床生化指標比較（±s）

表1 兩組治療前一般臨床生化指標比較（±s）

指標 對照組 治療組FBG （mmol/L）8.57±0.42 8.62±0.67 Fins （mU/L）12.75±4.33 12.81±5.38 HOMA-IR 4.33±1.20 4.37±1.43 BUA （μmol/L）429.50±37.28 433.15±47.51 IMT（mm）1.25±0.11 1.26±0.13

2.2 兩組患者治療后臨床指標的變化

羅格列酮治療12周后，FBG、Fins和HOMA-IR均顯著降低 （均P＜0.01），IMT和BUA也顯著降低（P＜0.01）。對照組治療后FBG和Fins明顯降低 （P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后一般臨床生化指標比較±s

表2 兩組治療后一般臨床生化指標比較±s

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 FBG(mmol/l)Fins(mU/l)HOMAIR BUA(μmol/L)IMT(mm)對照組治療前 8.57±0.42 0.87±0.11治療后 7.42±0.35*12.75±4.33 4.33±1.20 429.50±37.28 10.81±3.75*4.27±1.15 412.67±39.02 0.85±0.17 0.81±0.15**治療組治療前 8.62±0.67 0.89±0.13治療后 6.30±0.49**12.81±5.38 4.37±1.43 433.15±47.51 9.73±4.02**3.25±1.09**386.54±35.10**

2.3 相關分析

血尿酸及IMT降低的程度均與HOMA-IR降低程度呈顯著正相關（r=0.318、0.341，P＜0.01或＜0.05）。

3 討 論

T2DM患者常發生早期動脈粥樣硬化，進而發生各種大血管并發癥。目前臨床上多采用冠狀動脈造影作為判斷動脈粥樣硬化的指標，往往不能及時發現早期的輕中度病變。IMT的增加是動脈粥樣硬化的早期標志，不僅與動脈粥樣硬化的發生發展密切相關，也是預測冠心病的獨立危險因素[3]，還是糖尿病大血管病變可靠的定量指標。Chambless等研究發現，IMT變化與糖尿病、高血壓發生早期階段顯著相關[4]。

血尿酸水平與動脈粥樣硬化密切相關。高尿酸血癥是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素[5]。高尿酸血癥時，尿酸鹽微結晶析出沉積與血管壁后，直接損傷血管內膜炎癥反應，促進血小板的粘附聚集，有利于動脈粥樣硬化的形成。同時，高尿酸血癥時，胰島素抵抗增加。在胰島素抵抗狀態下，脂肪組織攝取葡萄糖及從血漿移除三酰甘油減少，脂肪合成減少，脂蛋白酶活性降低，使游離的脂肪酸及三酰甘油升高，胰島素活性減低，代償性胰島素分泌增加，引起兒茶酚胺、生長激素和皮質醇增高，加速脂肪分解，脂肪酸增加，促進脂質合成及刺激動脈內膜平滑肌細胞等導致動脈硬化發生[6]。羅格列酮能使T2DM患者的血尿酸水平下降，可能與胰島素抵抗減輕腎小管對尿酸的重吸收減少；或與糖代謝狀況和體內氧化應激改善有關[7]。

羅格列酮是噻唑烷二酮類服口服降糖藥。是作用很強且具有高度選擇性的過氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARγ）激動劑，其作用機制是通過與PPARγ結合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，增加多種蛋白質的合成。調節胰島素應答基因的轉錄，控制葡萄糖的生成、轉運和利用。其改善胰島素敏感性的另一個機制是通過增強葡萄糖轉運子GLUT-4對葡萄糖的攝取，從而降低高血糖[8]；太羅能增加胰島β細胞的面積、密度和胰島素含量而對胰島素的分泌無影響[9]。此外還能減少炎性細胞（腫瘤壞死因子α）介導的脂肪細胞中游離脂肪酸的釋放，從而改善脂肪代謝。這些作用均有助于保護β細胞功能，改善胰島素敏感性。本研究結果表明羅格列酮治療后FBG、Fins和HOMA-IR均顯著降低，提示患者在羅格列酮治療后糖代謝得到改善，胰島素敏感性增加。同時，我們發現經羅格列酮治療12周后，隨著糖代謝控制及IR的改善，患者IMT和BUN明顯降低，進一步提示T2DM頸動脈粥樣硬化的發生和發展與胰島素抵抗密切相關。相關性分析結果也表明羅格列酮治療后T2DM患者IMT降低的程度與HOMA-IR降低程度明顯相關。因此，我們認為羅格列酮有可能是通過改善胰島素抵抗進而改善T2DM頸動脈粥樣硬化的程度。

總之，本研究表明羅格列酮不僅能有效降低初診T2DM患者血糖、血尿酸水平，改善胰島素抵抗，而且可以抑制T2DM患者早期動脈粥樣硬化的發生發展，在防治糖尿病大血管并發癥有潛在的優勢和治療前景。

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