藥物性肝炎患者的臨床特征及治療分析

謝志毅,喬 嶠,周雨峽

(無錫市第四人民醫院消化內科,江蘇無錫,214062)

目前,隨著新藥的不斷研制,臨床用藥的不規范,特別是抗生素的濫用,藥物使用的品種與劑量的增加,藥物性肝炎呈現出逐年增多的趨勢。其中藥物性肝炎約占所有藥物損害病象的10%～15%[1],其發生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。西方國家由藥物引起的急性肝功能衰竭約占全部肝功能衰竭的10%～52%[2],病死率約為11.9%[3]。由于藥物性肝炎臨床特征復雜,病理變化多樣,實驗室檢查無特異性,極易發生漏診、誤診。為了加深對藥物性肝炎的了解,本文通過對86例住院治療的藥物肝炎患者進行綜合分析,現匯總如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

2005年1月—2010年12月作者收治的藥物性肝炎患者92例,其中男 55例,女 37例,男∶女=1.5∶1,年齡23～78歲,平均(51.3±12.9)歲。

1.2 診斷方法[4]

①病前1～8周或更長時間內有明確用藥史;②部分患者有發熱、皮疹;③血常規檢查嗜酸性粒細胞≥6%;④有肝實質細胞損害或肝內膽汁淤積的臨床表現;⑤排除其他原因所致肝炎或黃疸,部分患者原有肝病基礎如乙肝標志物陽性、脂肪肝、血吸蟲肝病,但服藥前檢查肝功能正常;⑥停用藥物即好轉。

1.3 診斷標準

按照Maria(1997年)藥物性肝損害的診斷標準[5],53例評分在10～13分,36例評分在14～17分,3例>17分,92例患者均符合藥物性肝炎的診斷。

1.4 研究方法

回顧性調閱92例藥物性肝炎患者住院病歷,詳細分析了患者原發病、服藥史、臨床特征、肝功能、血常規、肝炎病毒血清標志物及臨床治療等各項指標進行綜合分析評價。

2 結 果

2.1 臨床特征

92例藥物性肝炎患者中 ,有73例患(79.3%)出現不同程度的乏力、納差、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀,63例患者(68.5%)出現隱性或顯性黃疸,27例患者(29.3%)出現發熱、18例患者(19.6%)出現瘙癢,12例患者(13.0%)出現皮疹等癥狀。實驗室檢查丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高92例(100%)堿性磷酸酶(ALP)升高62例(67.4%),總膽紅素TB升高44例(47.8%)。

2.2 臨床分型

參照國際藥物性肝炎臨床分型標準分型[6],肝細胞型共48例(52.2%),臨床以肝細胞型常見;膽汁淤積型 30例(32.6%),混合型 14例(15.2%)。

2.3 導致藥物性肝炎的相關藥物分析

本組92例患者中,相關藥物從高到低依次如下:中草藥類、抗生素類、抗腫瘤藥類、抗結核藥類、解熱鎮痛藥,其他。詳見表1。

表1 導致藥物性肝炎的相關藥物分類表

2.4 發生時間

不同類型藥物導致藥物性肝炎發生的時間略有不同,見表2。

表2 不同類型藥物導致藥物性肝炎發生的時間

2.5 治療效果

92例患者在確認后,立即進行護肝、退黃、降酶等治療措施對癥治療,其中臨床治愈75例(81.5%),好轉9例(9.8%),自動出院5例(5.4%),死亡3例(3.3%)。存活85例患者治療前后肝功能比較,ALT、AST、ALP、TB等指標均比治療前有明顯好轉。

86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較,詳見表3。

表3 86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較()

表3 86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較()

＊P<0.05。

ALT/U·L-1 AST/U·L-1 ALP/U·L-1 TB/μ mol·L-1治療前 356.55±39.12 287.12±40.11 209.91±28.63 45.23±9.35治療后 46.02±11.53＊ 42.11±10.27＊ 97.24±21.06＊ 18.92±9.12＊

3 討 論

當前人類暴露于6萬種以上化學物質的威脅中,其中3萬種以上為藥品和保健品[7]。目前已發現可造成肝臟不同程度損害的藥物至少有500～1000種,幾乎遍及各類藥物[8]。經消化道吸收的藥物,經門靜脈進入肝臟,大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應,藥物經過此相反應后極性增高,即水溶性增大,易于排出體外,參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應,經過此相反應后,藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合,形成極性更強的物質,通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝,有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態性,因此,不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個體,有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質,進一步造成肝損傷,或原本不具抗原性的藥物,在肝內轉化后形成具有抗原性的代謝產物,引起免疫性肝損傷。

當前,中草藥引起的肝損害的報道也呈逐年上升趨勢,現已發現至少有60種以上的中草藥能引起肝損害[9],如單味中藥有黃藥子、三七、何首烏、大黃、雷公藤、丹參、蒼耳子 、白果等等,一些保健品中,中草藥所占成分較大,本組患者中中草藥導致藥物性肝炎的比例最高,達到28.3%,與患者主觀認為中草藥安全、無毒有關,應加強中草藥、中成藥的藥理研究,增加對中成藥、湯劑、減肥藥、保健品人群肝功能的檢測,在群眾與醫務工作者思想上樹立“中草藥”也可導致藥物性肝炎意識,合理、謹慎使用中草藥。抗生素藥物是DILI常見致病因素已得到大家的認同,本研究組中占25.0%,其次是抗腫瘤類藥,達到19.6%,目前中國腫瘤的發病率呈上升趨勢,與空氣、環境、水質、食品安全等因素有關,抗腫瘤藥物的大量使用,所致DILI的發生率也不斷增高,腫瘤患者出現肝功能損害,應排除藥物因素,如果是藥物引起,必須立即停止相關藥物、或換藥、減量等措施。

藥物性肝損傷的發生時間因藥物類型不同而有所不同,并多見于女性[10],與本研究組相同。DILI發生時間與用藥時間長短不成正比,因藥物不同導致發生DILI的時間有所不同,從本研究組中看出,抗生素藥與抗腫瘤藥物短期內易發生DILI。中草藥、抗結核藥物及抗甲狀素藥物在使用1年后仍有可能導致DILI的發生,對長期使用這三類藥物的人群要定期肝功能監測,隨時預防DILI的發生。

對DILI藥物誘導損傷因素目前仍不確定,國內缺少規范的流行病學調查,沒有制訂出適合我國人群的藥物性肝病診斷標準,藥物性肝炎的研究還需要進一步深入,建立和健全DILI致病藥物數據庫顯得如此迫切。加強公眾教育,避免濫用、長期大量用藥,謹慎、合理使用可能損害肝臟的藥物,如中草藥類、抗生素類等等。用藥過程中定期檢測肝功能,提高公眾及臨床醫師對DILI的警惕性,密切注意肝功能變化,發現DILI癥狀,應立即停藥、換藥或者減量,并且采取護肝等對癥治療。

[1]伍百賀,詹俊.藥物性肝病的診斷與治療進展[J].國際消化病雜志,2008,20(5):413.

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[4]Zimmerman H J,Ishak K G.General aspects of drug-induced liver disease.[J].astroenterol Clin North Am.1995,24(4):739.

[5]陳成偉.藥物性肝損害的診斷[J].肝臟,2001,6(1):49.

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[7]陳成偉.重視藥物性肝病[J].肝臟,2006,11(5):301.

[8]梁斌,余國梅,毛靜.藥物性肝炎及其治療的研究進展[J].解放軍藥學學報,2011,27(2):175.

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