恩度聯合FOLFOX4方案治療晚期結腸癌、直腸癌的多中心臨床研究

周 彤,徐建忠,李蘇宜,童建東,顧 明,王 瓊,茅衛東,凌 揚

(1.蘇州大學附屬常州腫瘤醫院腫瘤內科,江蘇常州,213000;2.東南大學附屬中大醫院腫瘤科,江蘇南京,210009;3.東南大學附屬揚州市人民醫院腫瘤內科,江蘇揚州,225001;4.東南大學附屬鹽城第三人民醫院腫瘤內科,江蘇鹽城,224000,5.東南大學附屬江陰人民醫院腫瘤科,214400)

轉移性結腸癌、直腸癌主要的治療手段是化療。化療能夠顯著延長患者的生存期,并改善生活質量,近來應用靶向治療與化療聯合方案可使中位生存期明顯延長[1]。作者自2006年7月起開展一項前瞻性、多中心臨床研究,以評估重組人血管內皮抑素聯合FOLFOX4方案治療晚期結腸癌、直腸癌(ACRC)的有效性及安全性,初步結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年7月～2010年12月,共58例ACRC患者入組,入組標準為:①年齡18～80歲;②東部腫瘤協作組(ECOG)身體狀況評分(PS)0～2分;③經病理學和/或細胞學證實為Ⅲ/Ⅳ期的ACRC患者;④至少有1個可測量的病灶(普通CT或MRI掃描≥20 mm,螺旋CT掃描直徑≥10 mm者);⑤無主要器官的功能障礙,血常規、肝、腎功能及心臟功能基本正常。白細胞計數≥4.0×109/L、中性粒細胞計數≥1.5×109/L、血小板計數≥100×109/L、血紅蛋白≥95 g/L,血清膽紅素≤1.5倍正常值的上限、谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶≤2倍正常值的上限、血肌酐≤1.5 mg/dL;⑥預計生存期超過3個月;⑦簽署化療同意書。58例患者中,年齡38～77歲,中位年齡61歲,男31例,女 27例;轉移部位:肝 28 例,肺 20例,骨13例,腹腔23例,淋巴結 33例;初治患者26例,復治32例。

1.2 方法

重組人血管內皮抑制素(商品名:恩度,煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產)7.5 mg/m2第1～7天,草酸鉑(L-OHP)85 mg/m2,靜滴2 h,第1天;醛氫葉酸(CF)200 mg/m2,第1、2天;5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2,靜推,第 1、2天;5-Fu 600 mg/m2,靜滴 22 h,第 1、2天 。2周重復。

1.3 療效評價

所有患者必須進行至少4個周期以上治療方可評價療效,評定標準按RECIST實體瘤客觀療效標準。評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)的患者還需經過4周后的療效確認。療效確認后每2個月隨訪一次,并做相應的檢查。療效確認期間可繼續用藥,直至觀察到腫瘤進展(TTP)。毒副反應評定按NCI毒性分級標準。以CR+PR評價有效率(RR),以CR+PR+SD評價臨床受益率(CBR),并作為評價近期療效的主要指標。以T TP時間(治療開始至觀察到腫瘤進展時間)作為評價生存受益的主要指標。

2 結 果

2.1 療效

58例患者共接受249周期化療,平均4.3周期,RR為29.3%(17/58),CBR為70.7%(41/58),見表1。中位TTP為8.6個月(2.4～11.1個月)。見圖1。

表1 恩度聯合F OLFOX4方案治療ACRC的有效性

圖1 恩度聯合FOLFOX治療ACRC的TTP時間

2.2 毒副反應

本研究毒副反應主要為中性粒細胞減少、惡心/嘔吐及神經毒性。見表2。

表2 恩度聯合FOLFOX4方案治療ACRC的毒副反應[n(%)]

3 討 論

1971年,美國Judah Folkman博士首先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念,并提出通過阻斷腫瘤細胞營養的供給,達到抑制或消除腫瘤細胞的學說。我國學者自主創新生產出了新型重組人血管內皮抑素(恩度,YH-16),該藥品采用大腸桿菌作為表達體系。體外實驗顯示[2],恩度能抑制人臍靜脈內皮細胞的增殖、遷移以及血管形成;阻斷鼠微血管從大動脈環的發芽;還能抑制雞胚尿囊膜新的毛細血管形成和影響腫瘤內的脈管的生長。恩度的抗血管生成效應與血管內皮生長因子(VEGF)觸發的信號通道有關。在人臍靜脈內皮細胞上,恩度能抑制的VEGF介導的KDR/Flk-1(VEGFR-2)的酪氨酸激酶 s(TKIs),同時能抑制 VEGFR-2的表達和ERK、p38 MAPK和AKT的活化?？傊?恩度的作用和VEGF信號途徑間存在著聯系,這為恩度的抗血管生成效應提供了一定的分子基礎。2005年8月Ⅲ期臨床試驗觀察到YH-16聯合NP方案能提高晚期肺癌的療效和至疾病進展時間[3]。

復發轉移性結腸癌、直腸癌主要的治療手段是化療。已有的研究證實[4],與最佳支持治療相比,化療能夠顯著延長患者的生存期,并改善生活質量。在第三代化療藥物問世前,接受5-FU/CF傳統化療的患者中位生存期大約為1年,新一代化療藥物的聯合使用可使中位生存期延長到20個月。2004年新英格蘭醫學雜志報道了VEGFR的單克隆抗體 Bevacizumab(Avastin)聯合化療(CPT-11、CF、5-Fu)治療ACRC療效顯著。目前美國FDA已經批準Bevacizumab聯合化療用于晚期結腸癌、直腸癌的一線治療。目前已有實驗研究表明恩度聯合氟尿嘧啶具有協同作用,可以抑制大腸癌的肝轉移[5]。臨床應用過程中也發現恩度對多種肺外腫瘤有一定療效[6-8]。這一結果也啟示:恩度聯合化療是否能提高晚期結腸癌、直腸癌的療效。為了進行此項探索,我們設計了恩度聯合FOLFOX4方案(L-OHP、LV、5-Fu)治療晚期結腸癌、直腸癌的多中心臨床研究。

結果顯示入組58例患者中,由于其中復治患者比例較高,僅取得29.3%的總有效率以及70.7%的臨床受益率,分別統計初、復治患者有效率為41.2%及19.0%,與單用FOLFOX方案治療晚期結腸癌、直腸癌的大型臨床研究結果[4,9]相仿。而初、復治患者中位TTP為 9.3月及7.2月,接近貝伐單抗聯合 FOLFOX方案的研究結果[9-10]。據此本研究推測恩度在取得較好中位TTP方面起有效的作用。值得進一步行臨床對照研究明確其作用。主要不良反應與單用FOLFOX方案臨床報道相似,提示毒性無累加。另外本聯合方案中為配合FOLFOX雙周治療,恩度用法也相應調整為雙周用法,劑量強度有所下降,今后研究中需進一步探索更合適的聯合用法。

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