脂肪乳治療地西泮中毒的臨床研究

孟新科,鄭曉英,馮永文,向 蘭,陳 炫,張憲華,邵遠凱,楊 煒,周 丹

(深圳大學第一附屬醫院深圳市第二人民醫院,廣東深圳,518035)

脂肪乳是臨床常用的靜脈營養液,有報道[1-2]將其用于部分脂溶性藥物中毒的解救,獲得良好效果。小樣本資料研究[3]表明,脂肪乳可在短時間內顯著降低地西泮血藥濃度,改善中毒患者意識狀態。本研究擬采用隨機單位組設計,比較不同脂肪乳加氟馬西尼與單用氟馬西尼在地西泮中毒患者中的療效差異。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標準:所有經各種途徑發生的急性地西泮中毒且家屬或患者知情同意者為研究對象。在向患者家屬或患者本人詳細介紹本研究的安全性和可能的療效后,取得其同意并簽署知情同意書后方納入研究。病例數以研究截止時間實際收治病例數為準,研究時間為2010年6月1日～2011年11月30日,共18個月。排除標準:患有嚴重肝、腎疾病、嚴重高脂血癥或同時合并嚴重膿毒血癥、膿毒性休克,或其他一切有脂肪乳使用禁忌者;多種鎮靜藥物混合中毒者;原有嚴重意識狀態改變者。

1.2 病例分組

按中毒嚴重程度接近原則,患者分為3組:氟嗎西尼組(單純氟嗎西尼治療);10%脂肪乳組(氟嗎西尼+10%脂肪乳250 mL);20%脂肪乳組(氟嗎西尼+20%脂肪乳250 mL)。共26例符合研究要求。其中24例為口服中毒,2例為吸毒者藥癮發作無毒品情況下一次大劑量靜脈注射地西泮導致中毒。中毒時間(6.5±5.8)h;26例患者中男 9例,女 17例;年齡(47.9±26.6)歲。其中氟嗎西尼組9例,10%脂肪乳組9例,20%脂肪乳組8例。

1.3 治療方法

病例一旦確診為地西泮中毒,且符合研究納入標準者,即立即隨機分組治療。氟嗎西尼開始以0.1～0.2 mg靜脈注射,每60s重復1次,直至清醒再以靜脈滴注維持,維持量為0.1～0.4 mg/h。脂肪乳為在使用氟嗎西尼同時靜脈滴注250 mL每天1次,滴速嚴格按照使用說明書。一般3 h左右滴完。其他常規治療包括充分洗胃、補液、營養支持、循環支持、呼吸支持等,根據病人實際情況而定。若無特殊情況,常規治療盡量保持基本一致。

1.4 安全性評估

脂肪乳是臨床危重病人常用的靜脈營養液,使用安全可靠,無明顯毒副作用和不良反應。但對于嚴重肝、腎功能不全和嚴重高脂血癥患者需要慎用。在納入病例時將上述情況排除在研究之外。本研究組病例是在常規治療方法基礎上加用脂肪乳250 mL/d,脂肪乳與氟嗎西尼等主要解毒劑無相互拮抗作用或配伍禁忌,不管脂肪乳是否有解毒作用,均不降低其他措施對患者的療效。10%或20%脂肪乳按照說明,前半小時內需緩慢滴注,30 min后滴速40～60滴/min,大于2～3 mL/h。按此速度計算,250 mL脂肪乳滴完一般需要約2～3 h。本組研究設定滴速為3 h,是安全的,不會出現因為滴速過快造成的不良反應。

1.5 觀察指標

一般指標:血常規、血生化(肝腎功、電解質、血脂、血糖)、動脈血氣分析。這些主要作為病例排除指標和病情評價指標用。在患者入院治療前即需完成,以后每日監測1次,并進行APACHEⅡ評分。上述指標由本院檢驗科統一完成。Ramsay評分:由專人經過培訓后,對照 Ramsay評分標準[4]進行評分。在患者治療前即刻、治療后1、10、20 h各評價 1次。地西泮血液濃度:在患者治療前即刻、治療后 1、10、20 h各抽血 4mL裝入有瓶塞的密閉干燥玻璃試管,立即送檢。血藥濃度送深圳市相關專門機構,用美國安捷倫公司HP5890/5971氣相色譜/質譜聯用儀檢測。氟嗎西尼總用量和患者住院時間:由專人在患者出院時記錄。

1.6 數據統計分析

氟嗎西尼組(單純氟嗎西尼治療)、10%脂肪乳組(氟嗎西尼+10%脂肪乳250 mL)、20%脂肪乳組(氟嗎西尼+20%脂肪乳250 mL)3組患者,治療前后不同時間點血液地西泮濃度以及病人住院時間、氟嗎西尼總用量等指標的比較,用方差分析加LSD檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

各組不同時間點地西泮血藥濃度見表1。治療前各組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后不同時間點各組間血藥濃度比較差異均有統計學意義,脂肪乳組均明顯低于氟嗎西尼組。其中治療后1 h 20%脂肪組明顯低于10%脂肪乳組(P=0.033),治療后10 h和20 h 10%脂肪乳組與20%脂肪乳組血藥濃度差異無統計學意義(P=0.097,P=0.409)。

氟嗎西尼用量和住院時間比較見表2,各組間差異均有統計學意義。

表1 3組病人治療前后地西泮濃度比較(ng/mL,)

表1 3組病人治療前后地西泮濃度比較(ng/mL,)

組間比較,P<0.001

組別 治療前 治療后1 h 治療后10 h 治療后20 h氟嗎西尼組(9例) 3558.4±1070.1 3396.8±1747.7 3069.7±1370.4 2744.8±1153.910%脂肪乳組(9例) 3685.8±1176.0 2428.9±1149.3 1786.9±899.4 1362.1±792.120%脂肪乳組(8例) 3978.2±1322.9 1952.3±837.4 1359.1±665.6 1090.5±638.4

表2 3組病人氟嗎西尼總用量、住院時間比較()

表2 3組病人氟嗎西尼總用量、住院時間比較()

與氟嗎西尼組比較,＊＊P<0.001

組別 例數 氟嗎西尼總用量(mg) 住院時間(d)氟嗎西尼組 9 3.33±0.80 5.23±1.2310%脂肪乳組 9 2.26±0.36＊＊ 3.60±0.80＊＊20%脂肪乳組 8 1.91±0.29＊＊ 2.50±0.58＊＊

3 討 論

自1998年Weinberg[4]發現脂肪乳可提高丁呱卡因中毒致心搏驟停復蘇成功率以來,脂肪乳成功治療部分脂溶性藥物中毒的病例屢有報道。目前對于脂肪乳劑解救脂溶性藥物中毒的機制尚不明確,多根據臨床經驗與實驗室藥理研究加以推斷,其中最具代表性的有2種[5]。①“脂質庫”理論。脂肪乳劑進入血循環中,形成脂質相或脂質池,把脂溶性毒物從血漿中“置換”出來,起到解毒的作用。或脂肪乳直接進入脂肪組織,與脂溶性毒物競爭發揮作用。Litz等[6]分析了脂肪乳劑輸注前后局麻藥的藥代動力學,發現甲哌卡因的血清水平在脂肪乳劑輸注后迅速降低,遠快于其半衰期,從而在此基礎上證實了“脂質庫”假設。即親脂性局麻藥分子溶于高脂血漿,從而被“隔離”于組織外,使其不易進人組織。②代謝理論。丁呱卡因之所以能引發嚴重的心臟毒性,主要是由于它能夠強力抑制脂肪酸在細胞線粒體膜上的轉運,使心肌細胞代謝異常并最終導致難以糾治的心肌功能抑制。而脂肪乳劑則可在其中扮演剎車的角色,類似于“胰島素一葡萄糖”療法的效應。

地西泮,商品名安定,具有高脂溶性、蛋白結合率高、半衰期長的特點,是臨床最常見的鎮靜催眠藥物,也是急診和ICU最常見的藥物中毒類型。目前雖有氟馬西尼為特效解毒劑,但價格昂貴,作用持續時間短(僅能維持數分鐘),不能有效清除體內蓄積藥物;血液凈化方法雖有報道[7],但療效并不確切,臨床應用受到限制,基層醫院難以推廣。脂肪乳是臨床常用的靜脈營養液,有報道將其用于部分脂溶性藥物中毒的解救,獲得良好效果。本研究采用隨機單位組設計,分別用氟馬西尼、氟馬西尼加不同濃度脂肪乳治療地西泮中毒患者。動態監測治療前后不同時間點各組患者體內地西泮血藥濃度、意識改變(Ramsay評分)及氟嗎西尼總用量、住院時間的差異,探討脂肪乳對地西泮中毒患者血藥濃度影響,明確其是否對地西泮中毒具有解毒作用,為地西泮中毒救治探索新方法,進一步為研究脂肪乳救治脂溶性藥物中毒提供參考依據。

研究結果顯示,脂肪乳治療組,治療后各時間點地西泮血藥濃度均明顯低于單純用氟馬西尼組患者,特別以治療后1 h下降幅度最大;而20%脂肪乳組下降幅度又明顯大于10%脂肪乳組。隨著時間延長,各組下降幅度均明顯變緩,但血藥濃度并無明顯反彈。而在治療后 10 h和 20 h,10%脂肪乳組與20%脂肪乳組濃度差異無統計學意義。由此可推斷,脂肪乳可在短時間內降低地西泮中毒患者的組織、血藥濃度,且隨脂肪乳濃度隨劑量增大,效力更強。隨著時間延長,血藥濃度下降幅度減慢,考慮與脂肪乳在體內代謝、耗竭;組織或與蛋白結合的地西泮再次釋放入血等因素有關。而在達到地西泮的理論半衰期(20～40 h)后,單純氟馬西尼組血藥濃度并沒有達到其理論下降幅度,考慮與中毒劑量大,組織分布藥物濃度高,血液中藥物清除的同時,組織不斷釋放毒物有關。而在20 h后應用脂肪乳組患者毒物血藥濃度與氟馬西尼組差異有統計學意義,說明脂肪乳是可以在一定程度上促進毒物代謝或排泄,而不僅僅是單純起到暫時包裹、隔離的作用。最新已有文獻報道[8]脂肪乳可降低維拉帕米中毒患者血藥濃度。國內動物實驗對脂肪乳的解毒機理也有相關報道[9]。

3組患者氟馬西尼總用量、住院時間比較均,差異有統計學意義,在均能達到意識清楚的前提下,脂肪乳組氟馬西尼組用量明顯少于單純應用氟馬西尼組患者,而住院時間明顯縮短。說明重度地西泮治療中,聯合應用脂肪乳與氟馬西尼組比單獨用氟馬西尼組具有明顯的臨床療效和經濟學效益。

[1]Grant Cave,Martyn harvey,Andis graudins.Review article:Intravenous lipid emulsion as antidote:A summary of published human experience[J].Emergency medicine Australasia,2011,23:123.

[2]Jamaty C,Bailey B,Larocque A,et al.Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning:a systematic review of human and animal studies[J].Clin Toxicol(Phila),2010,48(1):1.

[3]周 丹,孟新科,鄭曉英,等.脂肪乳對地西泮中毒患者血液濃度影響的臨床觀察[J].中國急救醫學,2011,31(11):1021.

[4]Weinberg G L,VadeBoncouer T,Ramaraju G A,et al.Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose response to bupivacaine-induced asystole in rats[J].Anesthesiology,1998,88:1071.

[5]Weinberg G L.Intravenous lipid emulsion:why wait to save a life[J].Emerg Med Australas,2011,23(2):113.

[6]Litz R J,Roessel T,Heller A R,et al.Reversal of central nervous system and cardiac toxicity after local anesthetic intoxicationby lipid emulsion injection[J].Anesth Analg,2008,10:1575.

[7]陳 彤,崔明曉.血液灌流治療重度安定中毒11例[J].山東醫藥,2005,45(2):23.

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[9]Wang Q G,Liu L,Xu X Z,et al.Effects of lipid emulsion on hemodynamics and pharmacokinetics of mongrel dogs with bupivacaine-induced cardiac depression[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2009,89(25):1787.