不同鉑類聯(lián)合紫杉烷在婦科惡性腫瘤化療中的毒副反應(yīng)對比分析

孫欣欣，黃冬梅，劉玉玲

（鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州450014）

不同鉑類聯(lián)合紫杉烷在婦科惡性腫瘤化療中的毒副反應(yīng)對比分析

孫欣欣，黃冬梅，劉玉玲

（鄭州大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南鄭州450014）

目的通過奈達鉑/紫杉烷與奧沙利鉑/紫杉烷、卡鉑/紫杉烷聯(lián)合在婦科惡性腫瘤化療方案的對比，了解奈達鉑在婦科腫瘤聯(lián)合化療中的毒副反應(yīng)。方法選取2010年1月至2011年10月本院收治婦科惡性腫瘤患者133例，給予奈達鉑/紫杉烷、奧沙利鉑/紫杉烷、卡鉑/紫杉烷聯(lián)合化療方案治療，回顧性對比分析3組化療方案引起的毒副反應(yīng)。結(jié)果奈達鉑組和卡鉑組在血紅蛋白降低、白細胞降低及肝功損傷方面低于奧沙利鉑組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），中性粒細胞降低低于奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；奈達鉑組血小板降低高于卡鉑組（41.49%和34.35%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。卡鉑組中1例患者因Ⅳ度骨髓抑制致感染未能控制而死亡；奈達鉑組胃腸道反應(yīng)低于奧沙利鉑組和卡鉑組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；奈達鉑組中無過敏、腎功能損傷、發(fā)熱發(fā)生，少部分輕度肝功能損傷和神經(jīng)感覺異常。結(jié)論奈達鉑為新一代有效的廣譜抗腫瘤藥物，其聯(lián)合化療的毒副反應(yīng)以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主，和奧沙利鉑、卡鉑的比較差異無統(tǒng)計學意義，臨床可根據(jù)患者的具體情況進行選擇。

婦科腫瘤；奈達鉑；奧沙利鉑；卡鉑；聯(lián)合化療；毒副反應(yīng)

鉑類抗癌藥物在婦科惡性腫瘤如卵巢癌、宮頸癌以及子宮內(nèi)膜癌的治療中占有重要位置，其作為術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，一定程度上改善了患者的預(yù)后。奈達鉑是新一代鉑類化療藥，其抗瘤譜廣、毒副反應(yīng)低。但其在婦科腫瘤臨床治療中安全性仍需進一步驗證。現(xiàn)回顧分析自2010年1月至2011年10月在本院婦產(chǎn)科惡性腫瘤治療中給予奈達鉑或奧沙利鉑、卡鉑聯(lián)合紫杉烷靜脈化療133例患者，就不同鉑類化療所引起的毒副反應(yīng)做對比分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2011年10月本院收治的133例晚期或復(fù)發(fā)性婦科腫瘤患者，均經(jīng)手術(shù)病理組織學檢查或腹水穿刺病理學檢查確診復(fù)發(fā)的完整病例。年齡28～80歲，平均49歲。其中宮頸癌66例、卵巢癌45例、外陰癌1例、子宮內(nèi)膜癌17例、輸卵管癌2例、原發(fā)腹膜癌1例、子宮內(nèi)膜癌肉瘤和卵巢癌并發(fā)1例。初治123例，其中Ⅱ期47例、Ⅲ期55例、Ⅳ期21例（均是低分化癌）；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未控者10例（未分期）。患者的全身狀況Karnofsky評分超過70分。紫杉烷聯(lián)合鉑類方案化療的133例婦科惡性腫瘤患者，共化療330例次，分為3組。紫杉烷聯(lián)合奈達鉑的患者41例，共94例次，年齡31～80歲，中位年齡47歲，其中宮頸癌19例、卵巢癌17例、子宮內(nèi)膜癌3例、輸卵管癌1例、子宮內(nèi)膜癌肉瘤和卵巢癌并發(fā)1例，化療1～6個療程，中位數(shù)為2個療程。紫杉烷聯(lián)合奧沙利鉑的患者44例，共105例次，年齡35～73歲，中位年齡45歲，其中宮頸癌24例、卵巢癌14例、子宮內(nèi)膜癌6例，化療1～6個療程，中位數(shù)為3個療程。紫杉烷聯(lián)合卡鉑的患者48例，共131例次，年齡28～69歲，中位年齡46歲，宮頸癌23例、卵巢癌14例、子宮內(nèi)膜癌8例、外陰癌1例、輸卵管癌1例、原發(fā)腹膜腺癌1例，化療1～6個療程，中位數(shù)為3個療程。

表1 3組患者不良反應(yīng)的比較

表2 3組間比較P值

1.2 治療方法 紫杉烷/鉑類方案：紫杉醇135～175mg/m2（d1）/多西紫杉醇75mg/m2（d1），卡鉑300～400mg/m2（d2）或奧沙利鉑130mg/m2（d2）或奈達鉑80～100mg/m2（d2），均為全身靜脈化療，21～28d為1療程。第1天紫杉醇135～175mg/m2，先將30mg紫杉醇加入100mL 0.9%氯化鈉注射液配置，用專用輸液器緩慢靜脈滴注30min，觀察無明顯反應(yīng)后，將剩余紫杉醇加入500mL 0.9%氯化鈉注射液配置，3h滴完。用紫杉醇化療前30min給予地塞米松20mg靜脈推注、苯海拉明40mg肌內(nèi)注射、西米替丁300mg靜脈推注，預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生。紫杉醇滴注全程心電監(jiān)護，每隔15～30min測血壓、心率、呼吸1次，化療前、后均靜脈推注托烷司瓊5 mg。多西紫杉醇用法同紫杉醇。第2天或卡鉑300～400mg/m2或奧沙利鉑130mg/m2或奈達鉑80～100mg/m2靜脈滴注，鉑類藥物靜脈滴注前、后均靜脈推注托烷司瓊5mg。治療最短1個療程，最長8個療程。

1.3 觀察指標 每次化療前、化療后第7、14天抽血化驗血常規(guī)、肝腎功能；化療前、化療后第1、3、5、7天評價患者惡心、嘔吐、口腔潰瘍和食欲、大小便情況；化療前、化療后第3、7、14、21天評價周圍神經(jīng)感覺異常情況。

1.4 評價標準 化療毒性反應(yīng)評價參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度評價標準，分為0～Ⅳ度5個級別。

1.5 統(tǒng)計學處理 毒副反應(yīng)的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

3組所有患者均可評價不良反應(yīng)（表1），各組間比較P值見表2。奈達鉑組和卡鉑組血紅蛋白降低、白細胞降低及肝功損傷低于奧沙利鉑組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），中性粒細胞降低低于奧沙利鉑組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；奈達鉑組血小板降低高于卡鉑組（41.49%和34.35%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。卡鉑組中1例患者因Ⅳ度骨髓抑制致感染未能控制而死亡；奈達鉑組胃腸道反應(yīng)低于奧沙利鉑組和卡鉑組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；奈達鉑組中無過敏、腎功能損傷、發(fā)熱發(fā)生，少部分輕度肝功能損傷和神經(jīng)感覺異常。奈達鉑組和奧沙利鉑組未見過敏反應(yīng)發(fā)生，卡鉑組有3例過敏發(fā)生；由于骨髓抑制引起發(fā)熱奧沙利鉑組和卡鉑組均有7例發(fā)生，奈達鉑組未見發(fā)生；3組均未發(fā)現(xiàn)腎功能損傷；由化療引起皮疹、腹瀉、肝功能受損3組有少部分病例發(fā)生；神經(jīng)感覺異常卡鉑組最高，3組脫發(fā)發(fā)生率100%，但無Ⅳ度脫發(fā)發(fā)生。

3 討 論

1967年美國密西根州立大學教授Rosenbery等發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌活性，揭開了鉑類藥物在癌癥化療中的新篇章。1995年世界衛(wèi)生組織（WHO）對百種抗癌藥物進行綜合排名，順鉑位居第二，其具有抗腫瘤活性強、作用顯著、血漿蛋白結(jié)合率高，極少通過血腦屏障的優(yōu)點，但有嚴重的毒副作用，包括腎、胃腸、耳及神經(jīng)毒性，并會產(chǎn)生腫瘤細胞耐藥性。為克服順鉑的這些問題，新的鉑類藥物不斷地被開發(fā)出來。卡鉑的作用機制和順鉑相同，其化學穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍，適用于同類腫瘤［1］。但與順鉑交叉耐藥（交叉度90%）。卡鉑的不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，其腎毒性遠低于順鉑，胃腸道反應(yīng)輕，幾無聽力損傷作用。奈達鉑與順鉑具有相當?shù)目鼓[瘤活性，其血液學毒性高于順鉑，腎毒性和胃腸道不良反應(yīng)較低。奧沙利鉑是第1個可以抵抗順鉑耐藥性的鉑類藥物，其活性譜與順鉑和卡鉑有顯著的差別。奧沙利鉑蛋白結(jié)合力比順鉑更大，血漿清除率是卡鉑的2倍，幾乎不引起腎毒性［2－3］。

紫杉烷包括紫杉醇與多西紫杉醇，為細胞周期特異性抗腫瘤藥。它對于迅速分裂的腫瘤細胞能夠“凍結(jié)”有絲分裂紡錘體使腫瘤細胞停止在G2期和M期，誘導(dǎo)細胞凋亡。是目前惟一能控制癌細胞生長的植物藥［4］。文獻報道紫杉醇應(yīng)用中的主要毒性反應(yīng)為血液毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)多見［5］。

臨床宮頸癌的治療中，術(shù)前輔助化療可改善腫瘤的宮旁浸潤，有利于腫瘤的完整切除，降低腫瘤細胞的活力，降低復(fù)發(fā)率。鉑類單藥或鉑類/紫杉烷聯(lián)合的新輔助化療方案可能是宮頸癌化療的有效方案。lB2～ⅣA期宮頸癌患者接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步放化療，其預(yù)后優(yōu)于單用放療者，對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌鉑類聯(lián)合其他藥物化療比鉑類單藥化療效果好［6］。卵巢癌對鉑類藥物的一線化療反應(yīng)較高，可達60%～80%，但復(fù)發(fā)率亦較高。對于復(fù)發(fā)性卵巢癌目前仍主張鉑類敏感者選用含有鉑類藥物的化療方案，聯(lián)合用藥優(yōu)于鉑類單藥，而鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌則建議選用非鉑類藥物［7－8］。子宮內(nèi)膜癌的化療近年來成為晚期或復(fù)發(fā)病例及特殊類型子宮內(nèi)膜癌綜合治療的重要組成部分，與手術(shù)或放療聯(lián)合應(yīng)用，可降低局部復(fù)發(fā)，提高晚期患者的生存期。目前認為，含有鉑類藥物的聯(lián)合化療要優(yōu)于單藥鉑類治療晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌［9］。綜上，鉑類/紫杉烷聯(lián)合化療已在婦科得到廣泛認可，但鉑類藥物的應(yīng)用仍存在毒副反應(yīng)重等很多問題，新的鉑類藥物的開發(fā)朝低毒、高效、廣譜的趨勢發(fā)展。

本研究中觀察的奈達鉑/紫杉烷化療不良反應(yīng)以骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)明顯與文獻報道的主要不良反應(yīng)結(jié)果一致［10］，與奧沙利鉑組和卡鉑組的比較差異無統(tǒng)計學意義。本文卡鉑組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為48.2%，與文獻［8－12］報道卡鉑/紫杉醇化療的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率45.9%相近，本研究奈達鉑組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率47.9%，與卡鉑組相比差異無統(tǒng)計學意義。卡鉑組1例患者因為Ⅳ度骨髓抑制致不可控制感染，并發(fā)多器官功能衰竭死亡。過敏反應(yīng)未在奈達鉑組和奧沙利鉑組發(fā)生，2例患者對卡鉑輕度過敏，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅色斑疹、心悸、呼吸困難，及時抗過敏治療后癥狀消失緩解，1例患者對卡鉑Ⅲ度過敏，對癥處理后癥狀消失，之后此患者未再使用鉑類化療。所有病例均發(fā)生脫發(fā)。無1例發(fā)生嚴重肝腎功能損害，可能與樣本量小有關(guān)［13］。患者骨髓抑制一般于化后3～7d出現(xiàn)，應(yīng)用粒細胞集落刺激因子（G－CSF）類藥物后1～2周可恢復(fù)［14］。胃腸道反應(yīng)大多于應(yīng)用鉑類后1～3d出現(xiàn)，應(yīng)用甲氧氯普胺、5－羥色胺抑制劑等止吐藥物后癥狀可緩解或消失。對于應(yīng)用化療2～3d后出現(xiàn)的肢端麻木、疼痛刺激等周圍神經(jīng)感覺異常癥狀，部分給予營養(yǎng)神經(jīng)及止痛對癥處理，部分患者化療結(jié)束后1周，癥狀自行緩解或消失［15］。

本研究首次對不同鉑類聯(lián)合紫杉烷在婦科惡性腫瘤化療中的毒副反應(yīng)進行了對比，結(jié)果表明，奈達鉑、奧沙利鉑、卡鉑聯(lián)合紫衫烷的化療都以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主，但各有側(cè)重，奈達鉑組的血紅蛋白降低、白細胞降低、中性粒細胞降低低于奧沙利鉑組和卡鉑組，血小板的降低高于奧沙利鉑組和卡鉑組，但差異無統(tǒng)計學意義，過敏、發(fā)熱、皮疹的發(fā)生更少見，神經(jīng)毒性較奧沙利鉑重，胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義。總的來說都是高效、低毒、易耐受的方案。奈達鉑為新一代有效的廣譜抗腫瘤藥物，臨床上化療方案的選擇，可根據(jù)患者的具體情況（比如患者對不同化療毒副反應(yīng)的耐受能力、經(jīng)濟承擔能力）進行，有利于提高患者的化療依從性，保證有效的化療強度。

［1］Petignat P.Ovarian cancer from therapy：study results from university hospital－in the area of ovarian cancer therapy published［J］.Clinical Trails Week，2007，11（2）：66－75.

［2］葉瑞萍，楊揚.鉑類抗腫瘤藥物研究進展［J］.國際腫瘤學雜志，2008，35（9）：674－677.

［3］Gamelin L，Boisdroo－Celle M，More IA，et al.Oxaliplatin neurotoxicity［J］.Bull Cancer，2006，93（1）：17－22.

［4］Latorre A，De Lena M，Catino A，et al.Epithelial ovarian cancer second and third line chemotherapy［J］.Int J Oncol，2002，21（1）：179－186.

［5］Rowinsky EK，Eisenhaucr EA，Chaudhry V，et al.Clinical foxicities encountered with paclitaxel［J］.Sem Onclol，1993，20（4）：1－15.

［6］Long HJ，Laack NN，Gostout BS.Prevention，diagnosis，and treatment of cervical cancer［J］.Mayo Clin Proc，2007，82（12）：1566－1574.

［7］Salzberg M，Thurlimann B，Bonnefois H，et al.Current concepts of treatment strategies in advaned or recurrent ovarian cancer［J］.Oncology，2005，68（4－6）：293－298.

［8］沈鏗.卵巢癌化學治療的發(fā)展和挑戰(zhàn)［J］.中國婦產(chǎn)科臨床，2002，3（5）：3－7.

［9］Aoki Y，Watanabe M，Amikura T，et al.Adjuvant chemotherapy as treatment of high－risk stageⅠandⅡendometrial cancer［J］.Gynecol Oncol，2004，94（2）：333－339.

［10］Koshiyama M，Kinezaki M，Uchida T，et al.Chemosensitivity testing of anovel platinum analog，nedaplatin（254－S），in human gynecological carcinomas：a comparison with cisplatin［J］.Anticancer Res，2005，25（6）：4499－4502.

［11］宋坤，孔北華.卵巢上皮性癌治療的隨機對照臨床試驗研究進展［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志2007，16（1）：17－21.

［12］吳鳴，沈鏗，郎景和，等.Ⅲ期卵巢上皮性癌臨床和預(yù)后因素分析［J］.中華醫(yī)學雜志，2005，85（20）：1406－1409.

［13］Kawai Y，Taniuchi S，Okahara S，et al.Relationship between cisplatin or nedaplatin induced nephrotoxicity andrenal accumulation［J］.Biol Pharm Bull，2005，28（8）：1385－1388.

［14］劉建軍，崔林，張志勝.重組人粒細胞集落刺激因子對化療后粒細胞下降的療效觀察［J］.腫瘤研究與臨床，2006，18（12）：848－849.

［15］Jamieson SMF，Liu J，Connor B，et al.Oxaliplatin causes selective atrophy of a subpopulation of dorsal root ganglion neurons without inducing cell loss［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2005，56（4）：391－399.

Comparative study of toxicity of chemotherapy regimen containing platinum combined with taxanes in patients with gynecological neoplasms

SunXinxin，HuangDongmei，LiuYuling
（DepartmentofObstetricsandGynecology，theSecondAffiliatedHospitalof ZhengzhouUniversity，Zhengzhou，Henan450014，China）

ObjectiveThrough comparing nedaplatin/taxane with oxaliplatin/taxane and carboplatin/taxane combination chemotherapy to understand the toxicity of nedaplatin combined chemotherapy regimen in patients with gynecological neoplasms.MethodsFrom Jan.2010to Oct.2011，133patients with gynecological neoplasms were given chemotherapy regimen containing nedaplatin/taxane or oxaliplatin/taxane or carboplatin/taxane.A comparative study of toxicity was made then among the three groups retrospectively.ResultsNedaplatin group was lower than the oxaliplatin group in hemoglobin decrease，leukopenia，neutropenia with no statistical differences except for neutropenia，and also lower than carboplatin group with all no statistical differences（P＞0.05）.Nedaplatin group was higher than the oxaliplatin group in thrombopenia（41.49%，29.52%），with statistical differences，and higher than carboplatin group（41.49%，34.35%），with no statistical differences（P＞0.05）.One patient was dead because of 4grade myelosuppression induced infection.In nedaplatin group there was lower incidence in gastrointestinal toxicity than oxaliplatin group and carboplatin group with no statistical differences（P＞0.05）.There was no anaphylaxis，nephrotoxicity，fever appeared in nedaplatin group and a few patients had mild hepatic toxicity and neruotoxicity.ConclusionAs a new generation anticancer drug，the main toxicity of nedaplatin was myelosuppression and gastrointestinal toxicity.There were no obvious differences in toxicity between nedaplatin and oxaliplatin、carboplatin in combined chemotherapy.Either can be selected according to the patient′s specific clinical situation.

gynecological neoplasm；nedaplatin；oxaliplatin；carboplatin；combined chemotherapy；toxicity

10.3969/j.issn.1671－8348.2012.23.015

A

1671－8348（2012）23－2383－03

2011－10－09

2012－01－06）