英夫利西單抗治療克羅恩病合并腸病性關節炎1例

彭清海 王玉芳 歐陽欽

四川大學華西醫院消化內科(610041)

病例:患者男，48歲，因“反復解黏液膿血便3年，四肢關節疼痛1年”就診于本院消化內科。患者3年前無明顯誘因解黏液血便，10～20次/d，伴右下腹痛，于本院行結腸鏡檢查示結腸節段性黏膜充血腫脹、縱行潰瘍;病理學檢查示黏膜重度慢性炎癥，隱窩膿腫形成，診斷為克羅恩病(CD)(結腸型、炎癥型、活動期重度)，予潑尼松40 mg/d治療，1周后大便轉黃，1～3次/d，潑尼松每周減量5 mg直至停用，并予美沙拉秦3 g/d維持緩解。1年余前患者再次出現黏液血便，3～4次/d，伴四肢多處關節酸痛，于我院門診就診，考慮為CD合并腸病性外周關節炎。予潑尼松40 mg/d、硫唑嘌呤75 mg/d治療，2周后患者便血緩解，但仍有關節酸痛，加用柳氮磺吡啶(SASP)4 g/d治療后關節酸痛較前緩解，潑尼松逐漸減量至停用，予SASP和硫唑嘌呤維持緩解。5個多月前患者四肢關節疼痛再次發作，伴雙側踝關節和左食指第二關節腫脹，大便1次/d，無黏液膿血。予潑尼松40 mg/d、塞來昔布400 mg/d治療，關節疼痛無明顯緩解，遂收治入院。入院查體:消瘦體型，雙側踝關節和左食指第二關節腫脹，局部皮膚無發紅，心肺聽診未及異常，全腹軟，無壓痛、反跳痛。輔助檢查:血紅蛋白90 g/L，白細胞7.7×109/L，血小板397 ×109/L;CRP 74.5 mg/L，ESR 38 mm/h;肝腎功能、免疫全套未見異常;雙側踝關節、肘關節、手指關節X線未見異常;胸部CT未見異常;結腸鏡檢查示右半結腸節段性炎癥伴縱行潰瘍(見圖1A)，克羅恩病活動指數(CDAI)125分。診斷為:①CD(結腸型，炎癥型，緩解期);②腸病性外周關節炎。予潑尼松20 mg/d、SASP 3 g/d治療，關節癥狀無明顯緩解，遂改用英夫利西單抗(infliximab，IFX)(商品名:類克)300 mg 第0、2、6、14、22、30 周規律治療，第 2 周注射 IFX后關節癥狀明顯緩解，第10周復查結腸鏡示升結腸潰瘍愈合瘢痕形成(見圖1B)。現已完成第30周治療，患者一般情況良好，四肢關節癥狀消失，無發熱、腹痛、腹瀉等不適，復查CRP ＜1.0 mg/L、ESR 9 mm/h，CDAI 21 分。

圖1 CD并發腸病性外周關節炎IFX治療前后結腸黏膜表現

討論:IFX是特異性的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，與腫瘤壞死因子(TNF)-α具有較強的結合力，可抑制炎癥反應。美國食品藥品管理局(FDA)于1998年批準IFX用于傳統藥物治療無效的中-重度或合并瘺管的CD。Hanauer等［1］進行的多中心隨機對照研究納入573例活動期CD患者，先予IFX 5 mg/kg治療，有臨床反應者隨機分為3組，分別于第2周、第6周以及隨后每隔8周分別接受安慰劑、IFX 5 mg/kg、IFX 10 mg/kg治療，結果顯示335例(58%)患者對首次治療有反應。治療第30周時，三組臨床緩解率分別為21%、39%和45%，且IFX治療組維持臨床緩解率顯著高于安慰劑組。Sands等［2］通過多中心隨機對照研究評價IFX對瘺管型CD維持緩解的療效，282例瘺管型CD患者在第0、2、6周注射IFX 5 mg/kg后隨機分為兩組，每隔8周分別予IFX和安慰劑維持治療，第54周時IFX治療組的瘺管閉合率顯著高于安慰劑組(36%對19%)。

約40%的CD患者存在腸外表現，主要表現為外周關節炎、壞疽性膿皮病、結節性紅斑、葡萄膜炎等，嚴重程度與IBD活動性相關，常規治療反應差［3］。本例CD合并腸病性關節炎患者經激素、免疫抑制劑、SASP等治療后，四肢關節腫痛無明顯緩解，而予IFX治療后關節疼痛癥狀明顯好轉，CDAI評分、ESR、CRP等指標均明顯改善，提示IFX對CD腸病性關節炎具有良好的療效。

部分長期應用5-氨基水楊酸(5-ASA)或硫唑嘌呤維持緩解的CD患者，雖無明顯臨床癥狀，但結腸鏡檢查示潰瘍經久不愈，易導致穿孔、狹窄等并發癥。Neurath等［4］的研究顯示，CD患者達到黏膜愈合可明顯減少瘺管、狹窄等并發癥，減少住院頻率和手術次數，明顯提高生活質量。Hanauer等［1］分析了IFX對CD黏膜愈合的作用，結果顯示治療第54周時黏膜愈合率為44%。本例患者經SASP、激素、硫唑嘌呤反復治療后結腸鏡檢查仍示節段性炎癥伴縱行潰瘍，在給予IFX第10周治療后復查結腸鏡示潰瘍愈合，瘢痕形成，證實IFX可促進CD黏膜愈合。

近年CD病情難以控制的高危因素逐步被認知。CD病情難以控制指短時間內復發需重復激素治療或激素依賴或在較短時間內需行腸切除術等預后不良表現。目前認為高危因素主要包括合并肛周病變、廣泛性病變(病變累及腸段累計＞100 cm)、食管胃十二指腸病變、發病年齡輕、首次發病即需激素治療等［5，6］。對于存在2個或以上高危因素的患者宜在治療開始時即考慮予早期積極治療，早期應用IFX可明顯縮短患者的自然病程，改善預后［7］。

IFX的安全性備受關注，常見的不良反應有:①輸液反應;②感染;③惡性腫瘤或淋巴瘤(長期使用IFX是否會增加惡性腫瘤或淋巴瘤的發生風險目前尚存爭議);④其他不良反應，如肝腎功能損害、白細胞減少等［1，8］。本例患者輸注IFX后無不良反應發生。

綜上所述，IFX可用于中-重度活動期、瘺管型以及伴有腸外表現的CD患者，具有誘導并維持緩解以及促進黏膜愈合的作用，可明顯改善CD患者的生活質量。

1 Hanauer SB，Feagan BG，Lichtenstein GR，et al;ACCENTⅠ Study Group.Maintenance infliximab for Crohn’s disease:the ACCENT Ⅰ randomised trial［J］.Lancet，2002，359(9317):1541-1549.

2 Sands BE，Anderson FH，Bernstein CN，et al.Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease［J］.N Engl J Med，2004，350(9):876-885.

3 Siemanowski B，Regueiro M.Efficacy of infliximab for extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease［J］.Curr Treat Options Gastroenterol，2007，10(3):178-184.

4 Neurath MF，Travis SP.Mucosal healing in inflammatory bowel diseases:a systematic review［J］.Gut，2012，61(11):1619-1635.

5 Loly C，Belaiche J，Louis E.Predictors of severe Crohn’s disease［J］.Scand J Gastroenterol，2008，43(8):948-954.

6 楊榮萍，高翔，何瑤，等.克羅恩病預后不良預測因素的研究［J］.胃腸病學，2012，17(3):151-155.

7 Danese S，Colombel JF，Reinisch W，et al.Review article:infliximab for Crohn’s disease treatment--shifting therapeutic strategies after 10 years of clinical experience［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33(8):857-869.

8 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組.英夫利西治療克羅恩病的推薦方案(2011年)［J］.中華消化雜志，2011，31(12):822-824.