炎癥性腸病的藥物治療

鄭家駒

江蘇省蘇州市立醫院 南京醫科大學附屬蘇州醫院消化內科(215008)

近年來，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的藥物治療進展較快，并強調在治療開始前就制訂一個長期順序治療方案(途徑)，治療過程中進行階段性療效評估，必要時調整方案。本文通過復習國內外最新IBD診治共識和指南以及近期發表的相關綜述、隨機對照試驗和高質量薈萃分析，對IBD的藥物治療途徑和治療要點作一概述，以期促進和改善IBD患者的長期治療結局。

一、IBD藥物治療目前存在的問題

目前臨床常用IBD治療藥物名目繁多，包括化學制劑如氨基水楊酸(鹽)、糖皮質激素、免疫抑制劑等，以及生物制劑如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)人-鼠嵌合型單克隆抗體英夫利西單抗(infliximab，IFX)、TNF-α重組全人源化單克隆抗體阿達木單抗(adalimumab，ADA)等。每一類藥物又有多種劑型，使用途徑有全身性給藥(口服和肌肉、皮下、靜脈注射)、局部(直腸內)給藥等，臨床醫師在處方時往往難以適從。且治療開始時，臨床醫師常忽視確定預期治療目標，用藥隨意性大，或隨意變更治療藥物或治療方案，或反復循環使用不能有效控制炎癥的藥物，或同時使用多種不同作用機制的藥物進行疊加治療，劑量偏低，治療不足，療效欠佳，不良反應增多;患者對治療亦多缺乏依從性。這些因素可能使部分IBD患者的腸道病變長期不能得到有效控制而處于慢性活動狀態，最終產生嚴重或難以治療的并發癥。此外，局部(直腸內)給藥療法亦遠未受到應有的重視和正確應用。

二、藥物治療問題的對策

IBD具有慢性、反復發作和持續性的特點，因此在活動性病變啟動誘導緩解治療前應制訂一個患者能接受的個體化順序治療方案，進行誘導緩解(或黏膜愈合)和較長期的維持緩解(或預防復發)治療(見表1)?；颊叽_診后，根據病變活動性和病變部位，采取“對號入座”的方式，按相應“途徑”使用誘導緩解和維持緩解藥物進行順序治療，可在階段性療效評估的基礎上調整途徑和藥物。下文將目前臨床上名目繁多的常用IBD治療藥物擬定為相對固定的方案(途徑)，并參考相關共識意見和指南進行簡要說明，以便于臨床參考和規范化應用。

表1 IBD藥物順序治療途徑*

1. 美沙拉秦(mesalazine)途徑［1～11］

①適應證:輕中度UC和結腸型CD。

②階段性療效評估和方案調整:第一步以美沙拉秦誘導緩解，用藥4～8周后評估療效。如有效，第二步以美沙拉秦進一步維持緩解;如無效，調整為糖皮質激素途徑。

③治療要點:輕中度UC開始誘導緩解時可試用美沙拉秦2.4 g/d，8周時臨床和內鏡緩解率與4.8 g/d相似，但后者癥狀緩解更為迅速。美沙拉秦的主要優點在于不良反應遠少于柳氮磺砒啶(salicylazosulfapyridine，SASP)，80%不能耐受 SASP的患者可以耐受美沙拉秦。

關于美沙拉秦用于UC維持緩解的治療時間尚無一致意見，可為3～5年或更長。在不增加不良反應的前提下，以接近誘導緩解的劑量進行維持緩解治療，效果可能優于較小劑量。

美沙拉秦(3.2～4.0 g/d)可用于治療輕中度末端回腸型、回結腸型和結腸型CD，但療效可能有限(歐洲不鼓勵美沙拉秦用于治療活動性CD);小腸CD應避免使用美沙拉秦。以美沙拉秦成功誘導緩解的CD患者，繼續以美沙拉秦維持緩解的療效并不優于安慰劑，反而可能延誤更合適的藥物治療，從而導致炎癥復發，不利于病情控制。美沙拉秦(≥3 g/d)可明顯降低CD術后，尤其是小腸切除術后的復發風險(術后18個月復發減少40%)。

每日口服一次的緩釋型MMX?美沙拉秦［采用多基質系統(Multi Matrix System)技術，使藥物在結腸中釋放的高濃度美沙拉秦片劑(1.2 g/片)］治療輕中度UC安全、有效，患者依從性高。其他美沙拉秦制劑大多亦可每日口服一次，誘導緩解的療效和依從性可能優于多次服藥。

美沙拉秦對重度UC可能無效。美沙拉秦維持治療可使UC癌變風險降低75%，因此更適用于治療廣泛結腸炎。

2.SASP 途徑［2 ～7，11，12］

①適應證:輕中度UC和結腸型CD。

②階段性療效評估和方案調整:與美沙拉秦途徑相同。

③治療要點:SASP在常用劑量(以美沙拉秦含量計3～4 g/d，分次口服)下療效較一致，價格較美沙拉秦低廉，誘導UC緩解的療效與美沙拉秦相似，但不良反應多見(發生率5% ～30%，劑量＞4 g/d時更多見)，使其臨床應用受到限制。

美國CD協作研究組(NCCD)指出每日口服SASP 4～6 g對結腸型CD中等程度有益，各種新型美沙拉秦制劑均無與之相當的作用。

3. 其他氨基水楊酸制劑途徑［2～7，12］

①適應證:包括奧沙拉秦(olsalazine)途徑和巴柳氮(balsalazide)途徑，是誘導和維持輕中度UC緩解的選擇之一，適用于遠端結腸病變。

②階段性療效評估和方案調整:與美沙拉秦途徑相同。

③治療要點:奧沙拉秦(以美沙拉秦含量計2～4 g/d，分次口服)和巴柳氮(以美沙拉秦含量計4～6 g/d，分次口服)不含SASP的磺胺成分，不能耐受SASP的患者80%能耐受奧沙拉秦。該類藥物起效較快(一般2～4周)，但價格較高。巴柳氮對左半結腸炎和夜間腹瀉較明顯者的治療有一定優勢。

4. 傳統激素聯合硫嘌呤類藥物途徑［1，4，7，8，11 ～15］

①適應證:激素對中重度UC和CD患者可發揮短期癥狀改善和緩解作用，但不伴有典型的黏膜愈合，對維持緩解無效，因此激素途徑一般宜與維持緩解藥物如硫嘌呤類免疫抑制劑硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)或6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)聯用。潑尼松5 mg相當于倍他米松0.75 mg、甲潑尼龍4 mg、氫化可的松20 mg。

②階段性療效評估和方案調整:第一步以潑尼松(龍)或相當劑量的其他傳統激素制劑誘導緩解(一般為2～4周，但亦可能為8周)。如有效，第二步以AZA或6-MP維持緩解;如無效，應確定為激素抵抗，臨床上常改為靜脈使用激素，但并無證據表明有改善作用，亦無證據表明給予第3或第4周期的激素治療(一些患者用藥時間長達1年或以上)最終有效。因此對于需長期反復使用激素誘導緩解且間隔時間較短的患者，推薦合并使用硫嘌呤類藥物如 AZA(1.5～2.5 mg·kg-1·d-1)，12周后進行療效評估，如無效則調整為其他途徑。

③治療要點:口服潑尼松40 mg/d可使77%的輕中度UC患者于2周內獲得臨床緩解，療效顯著優于SASP(8 g/d，48%)。但激素具有廣泛的全身不良反應，不宜長期使用，應于達到癥狀完全緩解后開始逐漸緩慢減量至停藥，快速減量會導致早期復發。NCCD和歐洲CD與結腸炎組織(ECCO)先后確定潑尼松0.5～0.75 mg·kg-1·d-1或 1 mg·kg-1·d-1誘導CD緩解有效，于17周或18周以上的時間完成劑量遞減，可使60%或83%的患者獲得緩解，顯著高于安慰劑組的30%或38%。潑尼松劑量＜15 mg/d對誘導緩解無效?？诜に嘏c直腸內使用制劑聯合應用的療效優于兩者單用。

口服潑尼松40 mg/d是治療門診UC患者的適宜劑量，因為60 mg/d的不良反應明顯多于40 mg/d，但并不增加療效。靜脈使用激素為重度UC的首選治療方法，甲潑尼龍40～60 mg/d，或氫化可的松300～400 mg/d，劑量加大不會增加療效，但劑量不足會降低療效。

5.布地奈德(budesonide)聯合硫嘌呤類藥物途徑［1，4，7，8，11 ～17］

布地奈德為局部作用的激素，全身不良反應輕微，療效總體上相當于或稍遜于傳統激素。9 mg每日一次或4.5 mg每日二次口服，可替代產生激素依賴的回結腸型CD患者傳統激素聯合硫嘌呤類藥物途徑中的傳統激素以完成誘導緩解。繼續予布地奈德6 mg/d×6個月可延緩復發，但1年后可能不再有效，因此維持緩解治療仍應按傳統激素聯合途徑使用硫嘌呤類藥物。布地奈德結腸內釋放制劑對輕中度左半結腸炎或更廣泛結腸炎的療效可能與潑尼松相仿?；顒有宰蟀虢Y腸炎患者每日一次口服布地奈德-MMX?片劑(9 mg/片)4周可獲得快速而顯著的臨床改善且無嚴重不良反應，對腎上腺皮質功能無抑制作用。

6.環孢素A(cyclosporine A，CsA)聯合硫嘌呤類藥物途徑［1，7，12，13，15，18 ～21］

①適應證以及階段性療效評估和方案調整:CsA主要用于激素無效(抵抗或難治性)或激素依賴的重度/難治性UC的“拯救”治療。一般先靜脈滴注CsA 2～4 mg·kg-1·d-1誘導緩解，如有效，待癥狀緩解后改為短期口服CsA微乳劑并逐步過渡至以硫嘌呤類藥物維持治療，可能使部分患者避免結腸切除術。如CsA“拯救”治療4～7 d無效，應及時轉手術治療。

②治療要點:關于CsA的主要爭議在于其毒性作用以及長期使用無效率較高。目前CsA的口服和靜脈注射制劑均未獲許可用于治療UC。由于可能的腎毒性和神經毒性，CsA的使用不宜超過3～6個月。撤停CsA前或激素劑量遞減時即宜開始AZA/6-MP治療，有助于降低結腸切除術的風險。用藥期間應注意血藥濃度和毒性反應的監測。

重度UC患者靜脈使用足量激素3 d無改善(一般不超過5 d，因為超過7～10 d無進一步的益處)或進行性加重，應考慮結腸切除術或轉換為CsA或IFX(有CsA禁忌證時)“拯救”治療，英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)推薦先考慮使用CsA。CsA對硫嘌呤類藥物治療失敗的UC患者無效，因此如患者已在使用AZA/6-MP，應考慮首選結腸切除術。

目前傾向于靜脈使用較小劑量(2 mg·kg-1·d-1)的CsA，療效與4 mg·kg-1·d-1無明顯差異且不良反應較小。如患者已在使用激素，則原有激素劑量不變。

CsA對CD無治療價值。

7. 硫嘌呤類藥物途徑［1，4，7，12 ～14，22 ～30］

①適應證:常用硫嘌呤類藥物AZA和6-MP廣泛應用于UC和CD的治療，以達到減少激素使用的目的，但在國內外均未獲得使用許可。因起效緩慢(至少3～4個月)，多不作為活動性病變的單一療法，而是在激素、CsA或IFX聯合途徑中發揮維持緩解作用。對于激素無效或依賴者，AZA/6-MP可用于誘導緩解治療。

②治療要點:不同患者間硫嘌呤類藥物的最大使用劑量存在差異，治療前和治療中應根據患者具體情況選擇并調整至最適劑量。歐美共識意見推薦AZA目標劑量為1.5～2.5 mg·kg-1·d-1，亞裔人種劑量宜偏低如 1 mg·kg-1·d-1，6-MP為0.75～1.5 mg·kg-1·d-1。如采取逐步增量方案，可使外周血白細胞減少至臨界值的劑量可能即為有效劑量。獲得緩解后宜長期維持使用以減少復發(一般不少于4年)。

對于激素依賴的UC患者，AZA誘導緩解(包括臨床和內鏡緩解)的療效優于美沙拉秦(53%對21%)，在排除巨細胞病毒等感染或腫瘤等病因后，應作為首選治療方法。硫嘌呤類藥物在CD術后預防復發的作用并未得到肯定。

難治性UC或CD患者妊娠期間繼續使用硫嘌呤類藥物理論上是合理的。一組155例服用6-MP的父母親的347次妊娠中，流產、先天性缺陷和感染率與對照組無明顯差異。

CRP較高(＞20 mg/L)、Hb較低(＜120 g/L)可能與復發率較高有關。

與別嘌呤醇合用時，硫嘌呤類藥物的作用和毒性均可能增強，與氨基水楊酸制劑合用時骨髓毒性可能增強，建議避免合用。

不良反應發生率高達20% ～28%，AZA使用者中因不良反應停藥者明顯多于安慰劑使用者。最常見的為變態反應(發熱、關節痛、皮疹等)，多發生于服藥后2～3周，停藥后很快消失。明顯的白細胞減少偶爾(約3%)可毫無預兆地發生，但亦有使用AZA 11年后發生骨髓毒性的報道。肝臟和胰腺毒性不常見(＜5%)，藥物性胰腺炎的發生率約為3% ～5%，一般發生于開始治療的6周內，是繼續服藥的禁忌證?；颊叱霈F咽痛或其他任何感染證據時，應及時告知醫師。腎功能受損者應減量。因不良反應停藥后如復發，一般可再次安全使用AZA/6-MP。AZA治療可能與CD術后腹腔內膿毒性并發癥的發生有關。

關于使用硫嘌呤類藥物后發生淋巴增殖性疾病(包括淋巴瘤)的風險是否增高，研究結論并不一致(0% ～5%)，可能用藥10年后危險性仍＜1%，應具體評估獲益與風險之間的關系。使用硫嘌呤類藥物后發生非黑色素瘤性皮膚癌的風險增高，建議避免過度陽光照射。

用藥期間應全程進行血液學監測。藥品說明書推薦開始治療的8周內，每周查一次全血細胞計數，以后至少每3個月一次，但迄今尚無證據表明該監測方案有效。鑒于約半數患者骨髓毒性發生于開始治療的2個月內，近2/3發生于4個月內，較實用的監測方法可能為開始治療的2個月內每2～4周查一次全血細胞計數，以后每4～8周一次。多數白細胞減少病例與硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)多態性無關，因此TPMT篩查并不能替代常規全血細胞計數。平均紅細胞體積(PCV)有望作為AZA代謝活性產物6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)水平的監測指標。

8. 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)途徑［1，4，7，12～14］

①適應證:MTX一般被定位為二線免疫抑制劑，主要用于AZA/6-MP無效或不耐受的中重度CD，可有效誘導和維持緩解。

②治療要點:國外推薦MTX誘導緩解劑量為25 mg/周，肌肉或皮下注射。在不使用激素的情況下，16周時緩解率顯著優于安慰劑(39%對19%)。誘導緩解有效者繼續肌肉或皮下注射MTX 15 mg/周，40周時65%的患者仍維持緩解，顯著優于安慰劑組的39%。皮下注射與肌肉注射效果相似，均優于口服給藥。

目前對MTX治療的療程尚不肯定，亦無任何推薦。對觀察性研究的meta分析顯示，治療1、2、3年后緩解率分別為75%、53%和43%。如有必要，療程可進一步延長。關于MTX治療的潛在風險與獲益，應進行個體化討論。

盡管一般觀點不支持MTX用于UC的誘導和維持緩解治療，但近年有回顧性研究顯示MTX用于治療AZA/6-MP無效或不耐受的UC患者，臨床改善或緩解率高達78%。

不良反應發生率為27%～49%。早期主要為胃腸道癥狀，同時口服葉酸(MTX治療3 d后開始，每周5 mg)可抑制惡心、嘔吐、腹瀉、口炎等胃腸道不良反應。長期使用應重視肝毒性、肺炎、機會感染等不良反應。肝活檢組織學檢查提示即使累積劑量達5410 mg，多數患者亦僅有輕度異常。大量飲酒者、2型糖尿病患者、肥胖者以及合并可致脂肪性肝炎的肝病患者應避免使用MTX，以減少肝毒性。藥物不良反應監測未規定行肝活檢，但ALT增高一倍時應暫停使用MTX，直至ALT恢復正常才可恢復用藥。每100例MTX服用者中每年約2～3例發生肺炎，但大系列研究未報道任何肺炎患者。MTX有致畸胎瘤作用，考慮生育的男女性均不宜使用。MTX可長期滯留于組織中，停藥后3～6個月應避免妊娠，亦不推薦哺乳。

9. 以 IFX 為主途徑［1，4，7，12 ～14，31 ～35］

①適應證

a.經傳統治療無效的中重度/難治性UC患者，劑量為0、2、6周靜脈使用IFX 5 mg/kg誘導緩解，其后每8周一次長期維持緩解。歐洲ACT 1、ACT 2試驗(分別用藥至46周和22周)表明其臨床應答率顯著優于安慰劑。但ACT 1試驗發現，在不使用激素的情況下，1年時緩解率僅為20.9%。有研究發現54周時結腸切除術的風險僅降低7%，另有研究顯示IFX對激素難治性UC的誘導緩解作用并不優于安慰劑(6周時:39%對30%)。

b.IFX 5 mg/kg單次靜脈輸注可用于經傳統治療無效的中重度UC患者，作為過渡至長期免疫抑制劑(如AZA)治療的橋梁(“拯救”治療)，使用后4～16 d(平均7.8 d)，67%以上的患者獲得緩解，從而避免了急診結腸切除術，而對照組僅29%的患者免于手術。

c.用于腸外表現的治療，如脊椎關節病、壞疽性膿皮病。

d.氨基水楊酸制劑、激素和(或)免疫抑制劑難治性中重度CD患者，IFX用法、用量同中重度UC(a.)，4周時應答率達81%，顯著高于安慰劑組的17%，其中48%12周時仍維持應答。ACCENTⅠ試驗中，對已獲緩解者繼續予IFX每8周一次直至46周，30周時5 mg/kg組和10 mg/kg組維持緩解率分別為39%和45%，顯著高于安慰劑組的21%。

e.IFX 5 mg/kg或10 mg/kg單次靜脈輸注用于治療瘺管性CD，4周和8周時68%和56%的患者腹部或肛周瘺管數目減少50%，顯著高于安慰劑組的26%，但多數患者療效僅能維持3～4個月。ACCENTⅡ試驗顯示，瘺管型CD患者0、2、6周分別靜脈使用IFX 5 mg/kg誘導緩解，69%的患者產生應答;應答者隨機分為兩組，分別接受IFX 5 mg/kg每8周一次維持治療或安慰劑維持治療，54周時IFX組46%的患者維持應答，顯著高于安慰劑組的23%，36%的患者維持完全應答(所有瘺管均閉合)，顯著高于安慰劑組的19%。

②階段性療效評估和方案調整:如經兩次靜脈輸注IFX無應答，或療效維持時間很短，或患者經濟上無法承受，應停止IFX治療。如治療過程中療效減弱，可試將每8周一次IFX的劑量增至10 mg/kg，或劑量仍為5 mg/kg，但治療周期縮短為每4～6周一次。

10.ADA途徑

全人源化的ADA抗原性雖小，但亦可能誘生抗人抗體，現僅獲準用于治療CD，對從未接受過IFX治療，或對IFX治療無應答或不耐受的中重度CD患者有效，劑量為連續兩周皮下注射80 mg/40 mg或160 mg/80 mg誘導緩解，其后隔周一次40 mg長期維持緩解，如應答減弱，可改為40 mg每周一次，恢復應答后改回隔周一次。

GAIN試驗顯示，IFX治療無應答者ADA治療4周時緩解率為21.4%，顯著高于安慰劑組的7.2%。CLASSICⅠ試驗顯示，從未接受過抗TNF-α治療的患者0、2周皮下注射ADA，4周時160 mg/80 mg組和80 mg/40 mg組緩解率分別為36%和24%，前者顯著高于安慰劑組的12%。CLASSICⅡ試驗和CHARM試驗證實ADA對維持緩解有效，CHARM試驗中56周時33%的患者瘺管完全閉合，顯著高于安慰劑組的13%。

11. 局部(直腸內)給藥途徑［1～6，8，13～15］

IBD患者中以輕中度UC最為常見，約占初診患者的90%，約75%的UC患者病變僅侵犯左半結腸(直腸、乙狀結腸和降結腸)。輕中度直腸炎和左半結腸炎(遠端結腸炎)患者宜首選局部(直腸內)給藥途徑，起效快，不良反應小，可避免一日多次服藥。

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