炎癥性腸病及其治療藥物對生育、妊娠和哺乳的影響

吳小平 姚雪潔

中南大學湘雅二醫院消化科(410011)

多數炎癥性腸病(IBD)患者起病時較年輕，約50%的患者初診年齡＜35歲，25%在診斷為IBD后面臨首次生育的問題。這些育齡期IBD患者常擔憂自身疾病和病情進展會影響生育，對治療藥物的安全性亦產生疑慮。毫無疑問，面對患者的種種擔心，醫師的建議在很大程度上影響了患者的態度和選擇。此外，醫師對患者病情的認識和控制程度、藥物的選用等對妊娠是否成功亦起關鍵作用。為消除患者的顧慮和誤解，并給予科學合理的建議和指導，臨床醫師首先應對IBD患者的生育、妊娠、哺乳等一系列問題有一正確全面的認識。本文就此作一闡述。

一、IBD疾病本身對生育的影響

影響IBD患者生育的主要因素包括年齡、營養狀況、外科手術、疾病活動度等。此外，患者對疾病和藥物的擔心亦會對生育產生一定程度的影響。研究發現緩解期IBD患者的生育力與正常人大致相同［1］，但活動期患者的生育力有所下降，尤其是存在肛周病變或盆腔膿腫、經歷過外科手術特別是回腸貯袋肛管吻合術(IPAA)的患者［2］。除疾病本身對生育的影響外，IBD有一定的遺傳傾向，可影響下一代的患病率。家族史是IBD發病中最重要的預測因素。有研究顯示潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)患者的后代患IBD的風險較普通人群升高2～13倍［3］。IBD患者的一級親屬患CD和UC的比例分別為5.2%和1.6%［4］。若父母雙方均為IBD患者，子女的患病率可高達36%［5］。

二、IBD治療藥物對生育的影響

1.IBD治療藥物對男性生育力的影響:柳氮磺吡啶(SASP)可致男性不育，可能與SASP導致精子數目、運動和形態異常有關［6］。SASP對精子的不良影響多與磺胺吡啶有關，且是可逆轉的。當停藥或調整SASP為5-氨基水楊酸(5-ASA)后，精子穿卵力以及其他生育指標會有所改善。鑒于精子的平均壽命為120 d，建議男性IBD患者在考慮生育時提前4個月停用SASP或改用5-ASA。除SASP外，有報道稱甲氨蝶呤(MTX)亦可導致可逆性的精液缺少。在有關男性備孕前服用MTX的研究中，目前尚未發現MTX有致男性生育力下降以及胎兒畸形的風險。為避免MTX對精液的影響，亦推薦備孕者應至少提前4個月停用MTX［7］。有關激素與生育安全的大規模臨床研究未提示激素會影響精子質量和生育力，男性患者在備孕期可短期使用激素以控制病情［7］。對于硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤(AZA/6-MP)的安全性則存在爭議。多項研究［8，9］發現備孕期服用AZA/6-MP的男性IBD患者發生妊娠不良事件(流產、早產、先天缺陷、新生兒感染等)的風險與備孕期未服用者相比并無明顯差異。但有報道發現備孕期服用AZA/6-MP的54例男性患者發生胎兒先天性畸形的風險有所增加［10］。然而，目前尚無結論性證據表明備孕期IBD患者應停用AZA/6-MP。Mahadevan等［11］對 10 例使用英夫利西單抗(IFX)治療的男性IBD患者進行自身對照研究，發現使用IFX后精子正常形態的比例以及精子動力均下降。推測IFX可能會導致男性精子數目、活力以及形態學的改變，但這些改變是否會對男性生育力造成影響仍未確定。目前并不建議使用IFX的男性IBD患者在考慮生育時停用IFX，中斷治療所導致的潛在病情加重會影響后續的治療效果。

2.IBD治療藥物對女性生育力的影響:總體而言，女性 IBD患者不孕癥的發生率約為8% ～12%［12，13］，與普通女性相似。但重度活動期 CD 或經歷過手術的CD患者不孕癥的發生風險增高［14］。治療藥物如SASP、激素和AZA對女性IBD患者生育力的不利影響尚未見報道，目前認為上述藥物不會導致不孕癥的發生。MTX有明確致畸作用，在準備生育時即應避免使用。目前關于生物制劑以及手術與女性IBD患者生育力方面的研究甚少，具體影響暫未明確。

三、妊娠對IBD病情的影響

目前尚無研究顯示妊娠對IBD疾病進程存在長期的不利影響。Nielsen等［15］對97例女性UC患者進行長達12年的研究發現，妊娠并未對IBD疾病本身產生影響，妊娠期間UC患者病情加重的發生率為34%，而非妊娠期間為32%，兩者之間無明顯差異。隨后Nielsen等［16］對68例CD患者為期13年的研究亦發現妊娠未對疾病本身產生負面影響。從長遠來看，妊娠可降低疾病復發率，減少患者對手術的需求。一項歐洲為期10年針對173例UC和93例CD患者的隊列研究［17］顯示，妊娠不僅未影響病變纖維化和狹窄等疾病表型以及手術率，反而降低了IBD的復發率。推測這可能與妊娠前后激素水平的變化對纖維化和狹窄形成抑制作用有關。此外，母體針對胎兒HLAⅡ類抗原的反應似乎可誘導免疫耐受或免疫抑制，從而有利于IBD病情的控制［18］。

四、IBD疾病與妊娠安全

為評估IBD妊娠者與非IBD妊娠者之間發生妊娠不良事件風險的差異，并評估妊娠不良事件的危險因素，Mahadevan等［19］的研究納入461例 IBD妊娠者和493例普通妊娠者進行比較發現，IBD妊娠者出現受孕不良反應、妊娠不良反應、妊娠并發癥的風險較高。與非IBD妊娠者相比，IBD疾病本身和IBD手術史圴為妊娠并發癥的危險因素。Cornish等［20］的Meta分析共納入了3907例IBD妊娠者和320531例非IBD妊娠者，結果顯示IBD妊娠者早產、低出生體重兒和先天性畸形的發生風險分別為非IBD妊娠者的1.87倍、＞2倍、2.37倍。Dominitz等［21］的研究亦發現，CD妊娠患者發生早產、低出生體重兒、胎齡不足的風險相對較高，而UC妊娠患者易出現先天性畸形。該研究還發現吸煙是CD患者發生低出生體重兒和病情加重的獨立危險因素。上述研究表明，IBD疾病本身對妊娠安全有負面影響。即使在IBD臨床緩解期或輕度活動期，亦同樣存在導致妊娠不良后果的潛在風險。CD發生早產和低出生體重兒的風險似乎高于UC［22］。有關UC和CD妊娠風險差異的結果可能與樣本量、妊娠年齡、藥物尤其是疾病活動度相關。

目前普遍認為IBD對妊娠結果的影響主要取決于妊娠初期IBD的嚴重程度。研究發現，若受孕時病情處于緩解期，約70% ～80%的UC患者和70%的CD患者在妊娠期間將處于緩解狀態，這與IBD未妊娠患者相同，即使病情復發也僅為輕度，且藥物的控制效果好;但如受孕時病情處于活動期，約50%～70%的UC患者和67%的CD患者在妊娠期間會出現病情加重或呈慢性活動狀態，此種情況下藥物的治療效果欠佳［23］。除妊娠初期外，如IBD患者妊娠期間病情復發，可增加早產和低出生體重兒的發生風險，這在CD患者中更為明顯［24］。由此可見，在妊娠前和妊娠過程中誘導并維持病情緩解極為重要。2010年ECCO指南［25］已明確提出，CD活動期或病情加重所導致的妊娠不良事件遠多于絕大部分藥物本身所致的不良反應，除MTX和沙利度胺外，CD患者在妊娠期間仍需繼續維持原有藥物治療。對 UC患者亦同樣應掌握上述原則［26］。總而言之，在妊娠前和妊娠期間及時有效地控制IBD病情，取得并維持疾病緩解是保證IBD患者妊娠成功的關鍵。

五、IBD治療藥物與妊娠安全

目前已有足夠的證據支持IBD妊娠患者的最大危險因素為疾病活動度，而非積極的藥物治療可能帶來的妊娠不良后果［27］。根據美國食品藥物管理局(FDA)對妊娠期藥物使用的安全性分級，除MTX和沙利度胺外，多數IBD治療藥物均是安全的(見表 1、表 2)。

1.氨基水楊酸類:理論上SASP有致神經管缺陷、唇腭裂等畸形發生的風險，但臨床未見相關報道。Mogadam等［29］的研究顯示，服用SASP的181例IBD患者的妊娠不良事件發生率甚至低于未服用者。在一項針對165例服用常規劑量5-ASA的IBD妊娠患者的前瞻性研究［30］中，胎兒先天性畸形的發生風險未見明顯增加。與Moskovitz等［31］的研究結果相似。N?rg?rd 等［32］發現，服用5-ASA 的148例IBD妊娠患者發生胎兒畸形和低出生體重兒的風險亦未明顯增加，而死胎和早產兒的風險較高，但不能排除IBD疾病活動度的影響。目前普遍認為妊娠期間服用常規劑量5-ASA是安全的，對于服用較大劑量5-ASA的妊娠安全性仍需進一步研究。此外，氨基水楊酸會影響葉酸的吸收，而葉酸在神經管發育中起有重要作用，建議IBD妊娠患者在服用SASP/5-ASA時，每日需補充2 mg葉酸。

2.抗菌藥物:主要用于治療CD的肛周病變、盆腹腔膿腫等。臨床應用最普遍的甲硝唑在FDA分級中為B級，應用較安全。有關妊娠早期服用甲硝唑的臨床對照研究［33，34］顯示，早產和胎兒先天性畸形的發生率并未明顯增加。關于環丙沙星妊娠安全性的證據有限，目前有研究提示喹諾酮類藥物是安全的。Loebstein等［35］的研究發現，200例妊娠期間服用喹諾酮類藥物的女性患者發生胎兒畸形、早產和低出生體重兒等妊娠不良事件的風險與對照組相比無明顯差異。妊娠期間應避免應用影響胎兒骨骼發育的四環素類以及干擾葉酸代謝的磺胺類藥物。

3.糖皮質激素:目前普遍認為妊娠期間服用激素是安全的。一項對184例妊娠期間使用激素治療的患者的Meta分析表明，妊娠初始3個月內的激素暴露會導致唇腭裂發生風險增加約3.4倍［36］。隨后Gur等［37］的研究通過對比分析311例妊娠早期服用激素者與790例未服用者發現，兩組胎兒畸形的發生率無明顯差異，未發生唇腭裂，說明激素的使用并不會導致明顯的畸形。由此可見，激素似乎對唇腭裂可產生輕微的影響，但更多研究表明其對妊娠是安全的。此外，激素對控制中-重度IBD病情所帶來的獲益高于藥物潛在的危害。目前有限的臨床資料提示妊娠期間使用布地奈德是安全的［38］。

4.AZA/6-MP:基于動物研究證實AZA/6-MP有胎兒致畸的風險，以及臨床報道顯示AZA/6-MP可能會導致流產、低出生體重兒的發生風險增高，FDA將其安全性歸為D級。現已普遍認為IBD疾病活動度對胎兒的影響大于藥物本身的影響，而且有效的臨床資料提示妊娠期間使用AZA不會增加妊娠不良事件的發生風險。Coelho等［39］通過比較服用AZA的86例IBD患者、服用其他藥物的84例IBD患者以及未服用藥物的45例IBD患者，發現三組間妊娠不良事件(早產、低出生體重兒、先天性畸形、妊娠和分娩后并發癥等)發生率均無明顯差異。ECCO指南亦明確指出AZA是安全的，且耐受性良好，建議妊娠期間繼續使用［25］。

表1 妊娠期藥物使用安全的FDA分級標準［28］

表2 FDA對妊娠和哺乳期IBD治療藥物的推薦［28］

5.其他免疫抑制劑:MTX屬FDA分級的X級，具有明確的致畸作用，尤其是妊娠早期的暴露，致畸風險更高。根據MTX的藥代動力學，建議患者在計劃妊娠前至少3個月時停藥，以使MTX在組織內全部代謝。沙利度胺同樣具有胎兒致畸作用，應禁忌使用。環孢素的FDA分級為C級，其證據多來自于器官移植和風濕疾病方面的研究，目前尚未發現環孢素有致畸作用。

6.生物制劑:IFX和阿達木單抗均屬IgG1單克隆抗體，在妊娠早期幾乎不通過胎盤，妊娠中晚期會通過胎盤進入胎兒循環，其是會否對胎兒免疫系統產生影響尚不清楚。Schnitzler等［40］對35例服用IFX和7例服用阿達木單抗的IBD妊娠患者進行研究發現，與未服用者相比，妊娠不良事件的發生風險未明顯增加。目前有限的臨床資料提示生物制劑對妊娠可能安全，其長期安全性還有待進一步研究。

六、IBD患者哺乳問題

大部分IBD治療藥物在母乳中可少量檢出，然而其影響幾乎微不足道。雖然有病例報道稱妊娠期服用SASP進行母乳喂養可能會導致新生兒出現血便［41］，但有研究發現服用常規劑量SASP進行母乳喂養是安全的［42］。激素在母乳中亦可檢出，但對新生兒影響小，較為安全。對于激素服用劑量超過20 mg/d者，可在服用激素4 h后再哺乳，以進一步減少乳汁中的藥物濃度［25］。有關AZA哺乳安全性的臨床證據較少，多認為其對新生兒可能有潛在毒性，目前并不推薦哺乳［26］。關于甲硝唑和環丙沙星哺乳安全性的臨床資料亦缺乏，建議盡量避免。MTX和環孢素對嬰兒免疫系統有抑制作用并有致腫瘤發生的風險，屬哺乳禁忌［26］。IFX在母乳中幾乎檢測不出，哺乳可能是安全的，但需進一步研究。

綜上所述，IBD疾病本身可能會導致患者生育力下降，這與病情嚴重、營養不良和手術史有關。對于男性患者，SASP和MTX會導致可逆性不育，但疾病本身和其他藥物不會影響妊娠不良事件的發生。對于女性患者，疾病本身可導致妊娠不良事件，尤其是病情嚴重、存在肛周病變、盆腔膿腫以及IPAA術后患者。除MTX和沙利度胺在妊娠哺乳期應禁用外，其他藥物相對安全。影響IBD患者生育妊娠結果的主要因素為疾病活動度。在妊娠前和妊娠期間及時有效地控制IBD病情，取得并維持疾病緩解是保證IBD患者妊娠成功的關鍵。在今后的臨床工作中，消化科醫師應通過與育齡期IBD患者進行充分溝通，盡量消除患者對生育、妊娠、哺乳的錯誤認識以及對治療藥物的抵觸心理，并予以科學合理的治療，進而幫助IBD患者順利度過育齡期這一重要的人生階段。

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