丹紅注射液上市后安全性再評價研究報告*

于 軍，齊秋麟

(1.天津市北辰區中醫醫院，天津 300400; 2.天津市第一中心醫院天津 300192)

中藥注射劑是我國中醫藥發展的特色，近年來發展迅速、品種多、臨床應用廣泛。伴隨著中藥注射劑使用量的迅速增長，中藥注射劑不良反應病例報告也迅速增加，引起了社會各界的高度關注，對中藥注射劑安全性等方面提出了質疑。國家食品藥品監督管理局發布《關于加強中藥注射劑注冊管理有關事宜的通知》，擬加強中藥注射劑的注冊管理，進一步完善已上市品種標準，并開展再評價工作。

《藥品管理法》對藥品再評價提出了進一步的要求，開展藥品的再評價是《藥品管理法》對藥品監督管理部門的要求。通過再評價的方式對一個藥品的臨床應用實況進行調研與分析評價，以使該藥的安全性得以準確的認識。2010年8月本院受天津市不良反應監測中心的委托，參加步長制藥有限公司生產的丹紅注射液上市后安全性再評價研究，目的在于綜合評價丹紅注射液安全性，為完善丹紅注射液推薦使用方案提供依據，并探索中藥注射劑上市后安全性再評價的方法和模式［1，2］。

1 資料與方法

1.1 研究資料 2010年8月—2011年9月本院丹紅注射液適應證的住院患者為研究對象，共觀察1 214例。

1.2 研究方法

1.2.1 確定調查員和調查科室 藥劑部主任為總調查員，藥劑部臨床藥師及相關科室各一名主治醫師為調查員。根據丹紅注射液的臨床適應證確定心病科、腦病科和綜合內科為調查科室。

1.2.2 院內培訓 總調查員召集調查員和調查科室的醫生和護士進行院內培訓。培訓內容包括:國家食品藥品監督管理局發布的《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》和有關規范使用中藥注射液、丹紅注射液的藥理作用和臨床療效、丹紅注射液的不良反應文獻報道和不良反應治療措施等內容。

1.2.3 制定干預措施 臨床藥師為減少不良反應的發生，對丹紅注射液的臨床使用制定了干預措施，包括針對配液時間對護士進行培訓，要求護士嚴格按照“即配即用”的配液原則，盡量縮短配液時間，配液后及時給患者使用;針對適應證、用量用法及聯合用藥3個因素對醫生進行培訓，要求醫生從辨證論治的中醫理論出發，嚴格按照說明書中提到的適應證、用量用法及聯合用藥的要求進行診治。

1.2.4 填寫篩選卡 對使用丹紅注射液的患者填寫由不良反應中心統一印制的《丹紅注射液上市后安全性再評價篩選卡》，篩選卡內容包括:患者基本情況、主訴、中(西)醫診斷、舌脈象、過敏史、用藥情況(用藥時間、批號合并用藥情況等)、觀察結果(是否出現不良反應、不良反應癥狀)。臨床藥師將有過敏體質、年齡偏大的患者作為重點觀察對象，每日進行病房觀察，判斷不良反應發生情況。

1.2.5 觀察時間 從用藥開始至用藥后12 d為觀察期。給藥開始后的30 min內由調查員進行密切觀察，觀察患者是否有不良反應發生，30 min后由醫護人員定期檢查的方法進行觀察，觀察期出院的患者通過電話隨訪，如發生不良反應及時進行處置。觀察期間同時接受病人主動反饋的情況。

1.2.6 判斷標準 藥品的用藥劑量、適應證及給藥間隔、給藥速度及聯合用藥的合理性均以說明書為準，另外參考相關文獻報道;患者的情況包括入院診斷、過敏史等以病歷記錄為準;不良反應判定標準:以說明書、《臨床不良反應大典》及參考相關文獻報道;療效判斷標準:以患者使用后癥狀的改變及實驗室檢查判斷有效或無效。

1.2.7 不良反應處置 在觀察期間未發生不良反應的患者，即觀察結束。發生不良反應的病例納入病例組，臨床藥師填寫《丹紅注射液上市后再評價監測表》(病例組)，同時選擇一個陰性對照病例為對照組，并填寫《丹紅注射液上市后再評價監測表》(對照組)。

1.2.7.1 病例組納入標準 符合丹紅注射液的適應證且使用丹紅注射液的病人;出現與丹紅注射液有關的不良反應或懷疑不良反應。

1.2.7.2 對照組納入標準 與病例組同期(±7 d)使用丹紅注射液的患者;未出現藥品不良反應;與病例組原患疾病相同。

2 結果

2.1 患者一般資料 患者科室、性別情況見表1。

表1 患者科室及性別分布情況

2.2 患者年齡分布 ＜50歲96例;50～59歲242例;60～69歲 369例;70～79歲 373例;≥80歲134例。

2.3 患者用藥時間 用藥日數＜7 d 179例;7～14 d 1 003例;＞14 d 32例。

2.4 溶媒 見表2。

表2 各科室使用溶媒情況 例

2.5 應用丹紅注射液的治療目的 見表3。

2.6 單次用量情況 每次用量20 ml 182例;30 ml 361例;每次40 ml 671例。

2.7 滴速情況 滴速30滴/min 192例;40滴/min 1 012例;45滴/min 10例。

表3 丹紅注射液治療目的 例

2.8 丹紅注射液各批次使用情況及不良反應觀察結果 本次觀察共涉及38個批次的藥品，觀察過程中，未發現明顯不良反應發生。

3 討論

中藥注射劑是從傳統中藥發展衍變出的新制劑，但隨著中藥注射劑在臨床廣泛應用，其不良反應事件不斷出現，如葛根素、清開靈、魚腥草等中藥制劑所引起的不良反應均具有較嚴重的臨床表現和較高的病死率［3］，導致人們對中藥注射劑的安全性產生質疑。引發中藥安全性事件的原因主要有:產品質量問題，中藥本身不良反應和臨床不合理應用。丹紅注射液主要成分為丹參、紅花，有活血化瘀，通脈舒絡功能，用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風。

觀察結果可見，1 214例患者分別來自心病科、腦病科和綜合內科，主要治療方向為改善循環、改善供血、活血化瘀，以上三類占使用情況的97%，故以上病例符合丹紅注射液臨床適應證，用藥合理。男、女性患者比例無明顯差異。年齡60～79歲患者742例，占觀察例數的61%，提示用藥以老年患者為主。患者用藥7～14 d共1 003例，占82%，提示丹紅注射液臨床治療期以7～14 d為主，符合本次不良反應監測方法對觀察期規定的要求。

表2可見，本次觀察中以5%葡萄糖注射液250 ml為溶媒共381例，比例為31%;氯化鈉注射液250 ml共833例，比例為69%。兩組溶媒均未發生不良反應，提示溶媒對丹紅注射液安全性無明顯影響。

丹紅注射液說明書要求使用劑量為20～40 m l/次，本結果應用40 m l患者671例，為55%。提示本次觀察中，臨床使用量主要集中在40 ml/次，符合說明書使用量。輸液時滴速過快，單位時間進入體內藥物量過多，會增加不良反應的發生［3］，本結果應用40滴/min的患者為1 012例，占83%，30～45滴/min滴速均未發生不良反應，提示注意控制靜脈速度［4］，以減少不良反應的發生。本次觀察所涉及的丹紅注射液共38批次，各批次均未見不良反應發生，提示該藥品質量穩定性較好。

對中藥注射劑進行上市后安全性再評價，加強不良反應監測是保證患者用藥安全的重要舉措。本次觀察丹紅注射液院臨床使用情況，分析相關數據，提示臨床用藥合理，1 214例用藥觀察中未發生藥品不良反應。提示按藥品說明書用藥及中醫辨證用藥，同時控制滴注速度及注意在丹紅注射液與不同液體間應用氯化鈉注射液50 ml沖管等措施有助于減少不良反應的發生。

1 李靜，鄭新元，楊林娜.臨床醫師在中藥安全性評價中的作用.中國藥事，2009，23(5):421

2 屈建.中藥注射劑安全性的再評價.中國執業藥師，2009，6(5):3

3 張冰，吳嘉瑞.關于中藥注射劑安全性問題的思考.臨床藥物治療雜志，2006，4(6):14

4 李煥德，程澤能.臨床藥學.北京:人民衛生出版社，2003:333