冠脈內注射替羅非班治療急性冠脈綜合征介入術中無復流的有效性和安全性*

陳曙峰，劉會民，李宇琛

(天津市海河醫院，天津 300350)

急性冠脈綜合征是目前心血管疾病的研究熱點，其病死率高。介入治療作為一線治療策略已被廣泛接受，但介入治療后部分患者易突然出現無復流現象。國外大量臨床試驗［1，2］結果表明，早期應用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可改善梗死相關血管(IRA)TIMI血流，明顯改善再灌注治療的效果和預后。國內試驗［3］結果亦顯示，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可改善急性心肌梗死(STEMI)患者IRA的TIMI血流，增加其開通率，如聯合PCI可能成為更安全和有效的再灌注手段。本研究旨在觀察冠狀動脈內注射替羅非班(國產血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)在ACS介入術中無復流患者中應用的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 對象 2005年7月—2011年7月，ACS行PCI治療且術中出現無復流現象的患者共計51例，其中24例為硝酸甘油組，27例為替羅非班組，排除置入微導管前使用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑或經導引導管注射血管活性藥物者。

1.2 手術方法 采用SIEMENS數字減影心血管造影機，經橈動脈途徑穿刺置鞘后，給予普通肝素3 000 U，按標準Judkins法行冠狀動脈造影(CAG)檢查，對所有冠狀動脈病變至少取兩個相互垂直的投照體位，按狹窄程度最重的體位測量其狹窄程度，對血管直徑狹窄＞75%的病變行進一步介入治療。追加至普通肝素7 000 U后，在X光下將導引鋼絲放至病變所在的“罪犯血管”遠端，沿鋼絲導入球囊至病變處，加壓擴張后，撤出球囊，置入支架于病變處。手術成功標準:殘余狹窄≤30%，遠端血流達TIMI3級，無臨床并發癥。TIMI血流分級:TIMI 0級指閉塞遠端血管無前向血流灌注;TIMI 1級指病變遠端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠端血管床;TIMI 2級指經3個以上的心動周期后病變遠端血管才完全充盈;TIMI 3級指在3個心動周期內造影劑完全充盈病變遠端血管。無復流現象的冠狀動脈造影表現為治療血管前向血流明顯減慢，TIMI≤2級，且無嚴重的殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成。

1.3 給藥方法 替羅非班組經指引導管冠脈內直接給予替羅非班注射液(商品名欣維寧)10μg/kg，3 min內緩慢推入，30 min后再次行CAG檢查，觀察TIMI血流分級，回監護病房后給予替羅非班 0.15 μg/kg·min－1持續靜脈泵入36～48 h;硝酸甘油組經指引導管冠脈內直接注射硝酸甘油200μg，3min內緩慢推入，30 min后再次行CAG檢查，回監護病房后給予替羅非班 10μg/kg，3 min內緩慢推入，0.15 μg/kg·min－1持續靜脈泵入36～48 h。兩組均給予阿司匹林100 mg，1次/d，口服;氫氯吡格雷，首劑300 mg，繼之 75 mg，1 次/d，口服;低分子肝素 0.1 m l/10 kg，2次/d，皮下注射等常規治療5～7 d。術前兩組均未給予替羅非班治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 有效性分析 ①TIMI血流分級;②30 d的主要不良心血管事件(MACE)發生率。

1.4.2 安全性的終點 包括不良反應如出血、血小板減少。于術前、術后2 d監測活化部分凝血活酶時間(APTT)、血紅蛋白(Hb)、血小板(Plt)變化。

1.4.3 統計學方法 應用統計軟件SPSS 13.0對所有數據進行統計學分析，計量資料采用±s表示，組間對比應用t檢驗，計數資料以百分數表示，應用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組均衡性檢驗 兩組患者年齡、性別、冠狀動脈造影顯示的病變特點等比較均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組冠脈內用藥前后TIMI血流 兩組冠脈內用藥前后TIMI血流情況同期比較結果，TIMI獲得率替羅非班組顯著高于硝酸甘油組(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組30 d MACE發生率 替羅非班組低于硝酸甘油組，但差別無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 2 d后并發癥發生情況 替羅非班組出血不良反應較硝酸甘油組略高，但差別無統計學意義(P＞0.05)，兩組均未發生大量出血和腦出血現象(見表4)。兩組患者術后監測APTT均未見延長，Hb未發生明顯變化;兩組患者用藥后血小板(Plt)較前雖有變化，但無臨床意義，兩組亦未發生Plt減少癥。見表5。

表1 兩組均衡性檢驗結果

表2 兩組冠脈內用藥前后TIM I血流

表3 兩組MACE發生率

表4 兩組不良反應事件

表5 兩組PCI術前后安全性指標(±s)

表5 兩組PCI術前后安全性指標(±s)

組別 例數APTT(s)術前 術后Hb(g/L)術前 術后Plt(×109/L)術前 術后硝酸甘油組24 28±8 31±9 141±18 132±16 215±56 219±53替羅非班組27 30±5 32±11 143±17 134±18 221±60 213±52

3 討論

目前，隨著介入治療ACS廣泛應用于臨床，其術后無復流現象的出現對患者預后影響很大，因此越來越受到臨床醫師的重視。存在無復流現象的患者住院期間病死率增加，是患者不利長期預后的獨立預測因子［4］。

無復流現象是指冠狀動脈閉塞、血流中斷后，重新開通血管，卻無心肌組織的有效灌注，冠狀動脈造影顯示治療血管前向血流明顯減慢，TIMI≤2級，而無嚴重的殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成。

研究證實無復流現象是多種因素的共同作用，包括冠狀動脈微血管內皮細胞腫脹、白細胞阻塞及滲透、紅細胞停滯、血管外心肌細胞水腫壞死、毛細血管和內皮細胞完整性破壞及血小板激活、微栓塞等，導致微血管損傷和微循環障礙，從而致無復流的發生。其治療的關鍵是抑制微血栓形成，使心肌組織得到真正的再灌注［5］。

本研究觀察了51例ACS患者，在PCI術后出現無復流時，冠脈內注射國產血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班改善了PCI術后無復流患者心肌組織的再灌注。其機制如下:①抑制血小板激活和聚集，減輕病變部位血栓負荷。②改善梗死相關血管TIMI血流分級。③改善內皮細胞功能紊亂，顯著改善PCI術后梗死相關血管的血流［6］。④減少PCI過程中微血栓脫落引起的血管遠端栓塞的發生率。其中冠狀動脈內給藥機制為能夠提供迅速的和局部的高血藥濃度，從而能有效地裂解血栓。

由于替羅非班在國內的應用時間較短，其冠狀動脈內注射治療無復流的相關研究較少，本研究的臨床觀察樣本例數也相對較小，故需更大樣本去證實該方法的臨床療效。

1 SGuha，P Sardar，P Guha ，et al.Dual antiplatelet therapy in ACS:time－dependent variability in plateletaggregation during the first week.Indian Heart J，2009，61(2):173

2 A PWorrall，V Amoah，A Nevill，et al.103 Testing for clopidogrel and aspirin anti－platelet activity in patients with acute coronary syndromes(ACS):should we test，and if so when.Heart，2010，96:A61

3 鐘一鳴，周愛琴，陽貽紅，等.冠脈內注射替羅非班對急性冠狀動脈綜合征患者急診PCI的影響.山東醫藥，2011，51(41):70

4 Robert A，Kloner.No－Reflow Phenomenon:Maintaining Vascular Integrity.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics，2011，16:244

5 Gjin Ndrepepa，Klaus Tiroch，Massimiliano Fusaro，et al.5 － Year Prognostic Value of No－Reflow Phenomenon After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction.JAm Coll Cardiol，2010，55:2383

6 Xiaofan Wu，Gary S，mintz，et al.The Relationship Between Attenuated Plaque Identified by Intravascular Ultrasound and No－Reflow After Stenting in Acute Myocardial Infarction:The HORIZONS－AMI(Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)Trial.JAm Coll Cardiol Intv，2011，4:495