替比夫定治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎48周療效觀察和安全性評價

方 清 艾 麗 劉幼昆

三峽大學第一臨床醫學院 湖北省宜昌市中心人民醫院感染性疾病科，湖北宜昌 443000

乙型肝炎病毒（HBV）感染可能導致急慢性肝炎。全球大約有三分之一的人過去或現在感染HBV，其中約有3.6億為慢性感染者[1-2]。持續的HBV感染可能進展為肝纖維化，肝硬化和肝細胞癌[3-4]。治療慢性乙型肝炎（CHB）的首要目標是清除或持久性抑制HBV在體內的復制，從而減輕肝臟的炎癥、壞死和纖維化病變，減少和阻止肝硬化及肝細胞性癌的發生[5]。替比夫定（Telbivudine，LdT）為人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒HBV藥物，是美國食品與藥品安全管理局2006年10月、中國國家食品藥品監督管理局2007年2月批準的第四種抗病毒藥物，為慢性乙肝的抗病毒治療提供了更多的選擇。本研究旨在觀察替比夫定治療乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎患者的臨床療效和安全性，期望為CHB患者制訂更加有效的核苷（酸）類似物抗病毒治療方案提供更充分的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年8月～2010年8月三峽大學第一臨床醫學院宜昌市中心醫院感染科就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者100例，診斷均符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷分型標準[5]。采用隨機分組方法進行實驗對比，全部病患均屬于自愿接受實驗，符合本組的選擇標準，將符合入組標準者按1∶1隨機分配到治療組和對照組。研究共納入患者100例，其中，治療組49例，對照組51例。兩組的人口學特點和基線特征總體上保持均衡，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 例數 年齡（歲） 男/女 HBV DNA（lg拷貝/mL） ALT（U/L）治療組對照組χ2/t值P值49 51 31.64±7.86 32.43±8.12 1.08＞0.05 39/10 42/9 0.49＞0.05 7.47±0.75 7.16±0.73 3.89＞0.05 123.9±77.5 102.4±73.4 2.41＞0.05

1.2 入選標準和排除標準

入選標準：有慢性HBV感染史，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性＞6 個月，HBeAg陽性，年齡＞16 歲；羅氏 Cobas amplicor HBV monitor方法檢測HBV DNA水平≥106拷貝/mL；丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）在正常值1.5～10.0 倍正常值上限范圍；血清總膽紅素≤42.75 μmol／L；凝血酶原時間比正常值延長不大于3 s或國際標準化比率≤2.23；血清白蛋白≥30 g/L；血清肌酸酐水平＜1.5倍正常值上限；治療前6個月內未接受過抗病毒治療。

排除標準：合并甲型肝炎病毒 （HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、艾滋病病毒（HIV）感染；合并自身免疫性或代謝性肝病，藥物性肝炎；肝臟失代償表現（如肝性腦病、腹水等）和（或）失代償性肝硬化者。

1.3 方法

治療組和對照組分別接受每天1次口服600 mg替比夫定（商品名：素比伏，諾華公司）和10 mg阿德福韋酯（商品名：代丁，天津藥物研究院藥業有限責任公司）治療，療程均為48周，排除其他的用藥及治療方法。治療效果監測指標為：血清HBV DNA下降，HBV DNA轉陰，HBeAg血清轉換，ALT復常等。

1.4 檢測

血清HBV DNA定量PCR法檢測采用羅氏Cobas amplicor HBV monitor，Qiagen公司血清核酸抽提試劑，其最低檢測值為300拷貝/mL。血清ALT檢測采用HITACHI 7170型全自動生化分析儀檢，正常值上限為40 U/mL。血清HBV免疫標志物（HBVM）采用酶聯免疫吸附法（上海科華生物公司試劑）測定。上述檢測，在治療前，治療12、24、48周各進行1次。療效的主要監測指標為：血清HBV DNA下降，HBV DNA轉陰，HBeAg血清學轉換，ALT復常等。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗，重復測量的計量資料采用方差分析，計數資料和率的比較采用χ2檢驗，秩和檢驗評價安全性指標。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清HBV DNA水平比較

治療前兩組血清HBV DNA水平差異無統計學意義，隨治療時間延長，HBV DNA水平均出現明顯下降，特別是在12周時下降幅度最為明顯。48周時，治療組血清HBV DNA平均下降值高于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后血清HBV DNA水平比較（±s，lg拷貝/mL）

表2 兩組治療前后血清HBV DNA水平比較（±s，lg拷貝/mL）

組別 例數 治療前 治療12周 治療24周 治療48周 治療組對照組49 51 t值 P值7.47±0.75 7.16±0.73 3.89＞0.05 3.34±0.68 4.64±1.07 51.30＜0.01 3.02±0.65 3.92±1.10 48.50＜0.01 2.94±0.58 3.52±0.97 51.10＜0.01

治療期間治療組的血清HBV DNA轉陰率均明顯高于對照組，尤其是在12周時最為明顯。在48周時，治療組血清HBV DNA轉陰率為65.3%，而對照組為41.2%，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后HBV DNA轉陰情況比較[n（%）]

2.3 兩組各治療時間點血清HBeAg轉換情況比較

治療48周，治療組和對照組的血清HBeAg血清轉換率分別為18.4%和11.8%，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組各治療時間點血清HBeAg轉換率比較[n（%）]

2.4 兩組ALT復常情況比較

治療48周時，治療組和對照組的血清ALT復常率分別為 73.5%（36/49）和 68.6%（35/51），差異無統計學意義（P ＞0.05）。

2.5 安全性分析

兩組患者總的不良事件發生率分別為53.1%（26/49）和52.9%（27/51），差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。 兩組不良事件基本相同，主要是上呼吸道感染、輕度的全身乏力、頭痛、惡心、皮疹、腹瀉、血肌酸肌酶（CK）升高等。

3 討論

替比夫定（D-L-2-脫氧胸腺嘧啶苷）是一類用于治療慢

2.2 兩組治療前后HBV DNA轉陰情況比較

性乙型肝炎的左旋核苷類似物，具有特異性、強效抑制 HBV的作用，但對艾滋病病毒和其他病毒沒有活性[6]。替比夫定與其他左旋核苷類似物如拉米夫定等可能存在交叉耐藥性，與拉米夫定相比，國內外多項研究表明替比夫定在抑制HBV效果及組織學應答方面均優于拉米夫定[7-9]，也優于阿德福韋酯[10]。

在本研究中，100例患者按照隨機分配法分至替比夫定組和阿德福韋酯組，兩組資料具有可比性。本文結果顯示，在治療12、24和48周等不同時間點，兩組的HBVDNA平均水平不斷下降，HBVDNA轉陰率不斷升高，治療組優于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01），與文獻報道一致；血清HBeAg轉換率分別為18.4%和11.8%，差異無統計學意義（P＞0.05）；血清 ALT復常率分別為 73.5%（36/49）和 68.6%（35/51），差異無統計學意義；兩組患者總的不良事件發生率分別為 53.1%（26/49）和 52.9%（27/51），差異無統計學意義（P＞0.05）。結果表明替比夫定比阿德福韋酯具有更強的抗HBV能力，在對HBV復制抑制的程度和HBVDNA轉陰率等方面優于阿德福韋酯，但是兩種藥物治療48周后血清HBeAg轉換率均較低、ALT復常率和總的不良事件發生率等方面差異亦無統計學意義，可能需要更長療程的觀察。

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